作为机体细胞内葡萄糖代谢的第一个关键酶，葡萄糖激酶（GK）是机体葡萄糖调控的第一步，其功能（mRNA表达和活性）受损会影响血糖稳态平衡的维持。有多项研究证实，T2DM患者普遍存在GK损伤，这导致患者血糖失稳态，临床表现为血糖高、波动大、低血糖频发。葡萄糖激酶激活剂（GKA）可以修复GK的功能，重塑血糖稳态的自主调节，从而恢复机体血糖稳态的平衡。目前全球范围内对GKA的研发如火如荼，已有20多种GKA药物进入临床研究阶段，其中多格列艾汀（dorzagliatin）在全球率先进入Ⅲ期临床，目前已提交新药上市申请（NDA），有望成为全球首个上市的GKA类药物。多格列艾汀提交NDA主要依据单药研究SEED及联用研究DAWN。作为DAWN研究的牵头PI，中日友好医院杨文英教授于近日受邀讲述这项研究开展的初衷、方法和设计以及获得的初步研究结果，并就研究过程中如何严把质量关和研究的重要临床意义进行了分享。
DAWN研究：设计初衷和特点
经过前期Ⅱ期临床研究的剂量筛选，多格列艾汀进入Ⅲ期临床研究阶段。一般来说，口服降糖药的Ⅲ期临床研究需要做两项试验，一是观察单药治疗效果，另一个是联合用药效果。在联合用药方面，目前全球指南均推荐糖尿病治疗药物首选二甲双胍，这是联合用药试验中选择与二甲双胍联用的原因，也是目前所有新药开发做的第一个联合用药适应证。在多格列艾汀的两项Ⅲ期临床研究中，我牵头的是联合二甲双胍的研究。这是一项多中心、随机、双盲安慰剂对照研究，入组766例二甲双胍单药治疗失败的2型糖尿病（T2DM）患者，以1:1比例随机分组，在二甲双胍治疗基础上加用多格列艾汀或安慰剂治疗，主要观察Ⅱ期临床研究中筛选的多格列艾汀75 mg bid这一剂量联合二甲双胍治疗的有效性和安全性。
图. DAWN研究设计
DAWN研究揭示：多格列艾汀联合二甲双胍降糖疗效显著
目前，DAWN研究已经揭盲进入统计撰文投稿阶段。结果发现，经过24周治疗，多格列艾汀+二甲双胍组的HbA1c较基线下降1.02%，与安慰剂+二甲双胍组之间有非常显著的统计学差异。比较既往上市的口服降糖药，如SGLT2抑制剂在联合二甲双胍的研究中减去安慰剂效应后的HbA1c降幅大约在0.6%~0.8%，而DAWN研究中多格列艾汀组减去安慰剂效应后的HbA1c降幅也处于这一范围。所以，在766例T2DM患者中，经过半年的头对头研究，多格列艾汀降低HbA1c的效应应该和SGLT2抑制剂相似。
尤其可圈可点的是，多格列艾汀对餐后血糖的控制非常好。在充分二甲双胍治疗（1500 mg qd）的基础上加用多格列艾汀，相比基线能够进一步显著降低餐后血糖达5.45 mmol/L。从作用机制来说，餐后血糖下降与肝糖原的合成、储备以及早相胰岛素分泌改善密切相关。多格列艾汀作为一种GKA能够激活肝脏中的GK，促进肝糖原的合成与储存，进而大幅降低餐后血糖水平。二甲双胍以降低空腹血糖为主，在其充分应用的基础上，餐后血糖能够显著下降，体现了多格列艾汀能够激活GK，进而发挥降低餐后血糖作用。
严格遵循标准，保证DAWN研究高质量完成
这项研究是我历年牵头的临床研究中执行难度最大的一个。研究初期需要在短时间内招募766例随机入组患者，再加上筛选失败者，总共筛选了上千余例患者。而且，研究参与中心很多，大家必须严格遵守药品临床试验管理规范（GCP），并了解多格列艾汀的临床价值。我们分区域召开了10多场研究者会，每场会议都会聚焦两个重要问题：第一，如何理解GKA及多格列艾汀的作用？怎样让医生理解从而使患者能够签署知情同意书参与这项研究？第二，因为研究入组人群数量、参与研究中心很多，我们委托了两个CRO公司来管理入组中心的质控。在研究开展过程中，所有研究中心的PI和CRO公司反复宣讲临床研究的规则以及如何保证研究质量。尤其研究后期新冠疫情的发生影响了患者随诊，所有研究中心及CRO公司共同尽最大努力对患者进行随访，使失访率大幅降低，在研究进行1年开放治疗期结束时，患者依从性仍非常高。所以，这项研究的顺利开展和高质量完成有赖于多次开会的督促、研究者们对多格列艾汀的了解及其应用的期待以及所有参与研究人员对GCP执行的规范。
糖尿病治疗仍存在未满足需求，研发GKA类药物意义重大
早年间Defronzo教授提出了糖尿病病理生理机制的“八重奏”理论，但实际上糖尿病的发生远不止8大原因。虽然目前糖尿病治疗药物种类很多，现有降糖药单药或联合治疗仍无法将所有糖尿病患者病情控制在合理水平，临床中还存在很多未被满足的治疗需求。因此，在糖尿病治疗领域继续研发新药仍有很大价值。
GK在细胞糖稳态过程中发挥非常重要的作用。随着血液葡萄糖浓度升高，葡萄糖通过转运蛋白转运至细胞内。在表达GK的组织，GK会感知葡萄糖浓度升高并激活将葡萄糖磷酸化为葡萄糖-6-磷酸（G-6P）进入糖代谢，在线粒体产生ATP为细胞供能，更重要的是能够维持细胞功能。比如，β细胞只有获得足够ATP，才能使膜上ATP敏感的KATP通道关闭，外流的K+减少，细胞膜去极化，进而电压门控的Ca2+通道开放，Ca2+内流以后，Ca2+作为促进胰岛素释放的信使物质才能使胰岛素释放到细胞外。研究发现，T2DM患者β细胞中GK表达大幅下降30%~40%，结合上述机制，这也解释了为何T2DM早期表现为早相胰岛素分泌障碍或减弱，进而影响餐后血糖控制。另外，90%以上的GK在肝脏表达，当餐后或者血糖浓度升高如超过10 mmol/L时，GK在肝内的活性开始启动，促进肝糖原合成、抑制其分解，进而使血糖浓度下降，维持葡萄糖稳态。
鉴于GK在人体糖稳态调节中的重要作用，针对这一靶点研发糖尿病治疗药物非常有意义，GKA相关研究也已开展半个多世纪，其间很多药物因为安全性和疗效不符合要求而未能上市。但是，这并不代表这类药物没有研发价值。多格列艾汀的研究数据表明其不仅疗效明确，能够达到GK激活以后的糖调节作用，且在单药与联合二甲双胍的两项Ⅲ期临床研究中均发现有良好的安全性，达到药物上市要求。虽然多格列艾汀的化合物专利源自罗氏，但在罗氏仅处于分子化合物筛选阶段，当时由陈力博士带到中国继续对这个化合物进行研发，并进入之后的动物实验以及Ⅰ期Ⅱ期Ⅲ期临床研究。所以，从某种意义上来说，这个新药的研发属于中国。另一件令人鼓舞的事情是，美国Franz Matschinsky教授因在GK研究中的贡献而在2020年获得号称“内分泌领域的诺贝尔奖”的Rolf Luft奖，这也肯定了多格列艾汀研发的价值。
GKA全球首创新药多格列艾汀更适合中国糖尿病患者应用
既往调查发现，在中国新诊断T2DM患者中，单纯餐后血糖增高者占50%左右，空腹与餐后血糖均高者达80%。因此，多年来我们一直致力于针对早期或短病程糖尿病患者如何从餐后血糖角度着手控制HbA1c水平。另外，中国人饮食结构中，碳水化合物比例仍很高，而碳水化合物直接分解会升高血糖。GK作为机体葡萄糖调控第一步，可敏锐地识别机体血糖的变化，并转化为各核心调糖靶器官的各司其职，起到“葡萄糖传感器”的作用，在葡萄糖进入细胞或血糖升高以后能够被激活，从而维持葡萄糖稳态。所以，无论是以餐后血糖升高为主，还是同时合并空腹血糖增高，GKA都是非常适合中国糖尿病人群使用的一类降糖药。多格列艾汀在降糖的同时不增加体重，无胃肠道反应，且不增加低血糖。因此，它能够使糖尿病患者血糖优质达标，同时提高治疗的依从性。
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