氢气是相对分子质量最小的气体，无色、无味，在自然界中含量丰富，可作为自由基清除剂，选择性地降低活性氧(ROS)含量，达到细胞保护作用。在脑缺血再灌注损伤中，氢气可有效中和羟自由基(·OH)，从而减轻脑缺血再灌注损伤。以下就氢气在体内的生理性作用以及作为治疗性气体在肺保护中的研究进展作一综述。
氢气的内源性（体内氢气的来源）
在正常的生理状态下，人类肠道中厌氧菌通过发酵产生的氢气>12升/天。肠道中产生的氢气一旦进入到循环，就只能通过肺的呼吸排出体外，故通过氢气呼出试验可评估胃肠道的功能及肠道中的菌群情况。抗生素的使用可抑制肠道中产生氢气的厌氧菌，从而使呼出气体中的氢气含量下降。
研究发现，氢气在人体内的清除途径有：作为胃肠气排出体外；被吸收进入循环系统后再通过呼吸系统排出体外；通过结肠菌群代谢处理。其中结肠菌群利用自身代谢可将氢气转化为硫化氢(4H₂+SO²-+H-=HS⁻+4H₂O),也可将氢气转化为甲烷(4H₂+CO₂=CH₄十2H₂O)或醋酸(4H₂+2CO₂=CH₃COO-+H-十2H₂O)。
有研究结果表明，与其他气体(NO、CO、H₂S)信号分子一样，氢分子是体内存在的“第四种气体信号分子”。
氢气作为治疗性气体的机制
氢气抗氧化的作用已得到广泛认可，其抗氧化的作用首先是通过选择性地清除体内的自由基来实现的。·OH和过氧亚硝基阴离子(ONOO-)都是较强的氧化剂，均可导致核酸裂解、脂质氧化及蛋白质活动停止。而氢气可选择性地降低这两种物质的浓度，荧光探针、电子磁共振波谱等方法证明，氢气抗·OH的能力强于抗ONOO-。氢气抗氧化的作用亦可通过增加细胞内抗氧化酶如过氧化氢酶(H₂O₂)、超氧化物歧化酶、血红素加氧酶等的表达来实现。氢气的抗凋亡及抗炎作用则可能分别通过抑制凋亡蛋白3及下调如白细胞介素(IL)-1β、IL-6、趋化因子受体-2(CCR-2)和肿瘤坏死因子(TNF)-α等促炎性细胞因子的表达来实现。
氢气在肺保护中的应用
1、选择性清除ROS
ROS指需氧细胞在代谢过程中产生的一系列含氧产物(O₂、H₂O₂、ONOO-、·OH等)。当机体内·OH和ONOO-等氧自由基增多时，将导致脂质氧化、线粒体损害、DNA破坏、细胞凋亡等发生，国内外研究强有力地证明了氢气可有效选择清除氧自由基。
2、抗炎作用
组织炎症反应可以产生多种毒性物质(·OH),氢气却可以与·OH发生反应。Mao等的研究证明，大鼠发生肠缺血再灌注损伤后，易继发急性肺损伤，通过口服饱和氢气0.9%氯化钠溶液(在装有0.9%氯化钠溶液的密闭容器中通入氢气，保持压力为400 kPa,持续2h至饱和状态制得)可减少肺组织中性粒细胞的浸润，减轻脂质膜的氧化及下调促炎性细胞因子的表达。
Huang等的研究结果表明，在呼吸机相关性肺损伤(VILI)的小鼠模型中，经呼吸机吸入体积分数为0.02的氢气，可有效地减轻VILI,包括减轻肺组织水肿、肺泡透明膜形成以及肺部的炎性细胞渗出。
Xie等的研究发现，让重度脓毒症小鼠吸入低浓度(体积分数为0.02)的氢气，可提高其生存率，降低重度脓毒症小鼠血清中高迁移率族蛋白B1(HMGB1)的水平。
Qiu等报道吸入体积分数为0.02的氢气可减轻脂多糖导致的急性肺损伤，即降低丙二醛和硝基酪氨酸含量，抑制髓过氧化物酶和保持超氧化物歧化酶活性，减少肺组织中TNF-α的表达及降低IL-1β、6的浓度。进一步研究发现，ROS-c-jun氨基末端激酶(JNK)-半胱天冬蛋白酶3(Caspase-3)通路可能是氢气发挥其保护作用的途径。
3、抗凋亡作用
Huang等的研究发现，在VILI的小鼠模型中，通过呼吸机吸入体积分数为0.02的氢气，通过其活化核转录因子(NF)-kB,促进抗凋亡蛋白抑制细胞凋亡因子(Bcl-2)的表达和抑制促凋亡蛋白Bcl-2相关X蛋白(Bax)的表达，发挥其抗凋亡作用。
Kawamura等以肺缺血再灌注损伤(LIRI)大鼠为模型，通过检测Bcl-2、Bax等生化指标以及对支气管上皮细胞进行脱氧核苷酸末端转移酶介导的生物素化dUTP缺口末端标记技术(TUNEL)染色后发现，氢气治疗可以减轻LIRI导致的支气管上皮细胞凋亡。
4、氢气在肺保护中的应用研究
（1）肺缺血/再灌注损伤（LIRI） 它是术后早期导致呼吸功能障碍及死亡的重要原因之一。目前研究发现，LIRI与机体产生大量的超过机体清除能力的ROS密切相关。如何减轻ROS导致的LIRI已成为医学界研究的重点和难点。Kawamura等发现，应用体积分数为0.02的氢气可以减轻移植肺组织的病理损伤，改善气体交换功能；同时可使移植肺的脂质氧化显著减轻、促炎性介质显著减少，从而减少了移植肺的细胞凋亡。
（2）机械通气肺损伤（VILI） 研究发现机械控制通气是一种炎症前期刺激，可以激活细胞内的信号级联反应，使炎性介质大量释放，从而导致VILI。Huang等[13]给小鼠进行大潮气量(30 mL/kg)机械通气，呼气末正压通气为0 kPa,吸入体积分数为0.21的氧气，建立肺损伤模型，然后给予体积分数为0.02的氢气处理2 h,观察氢气对VILI的影响。通过对肺组织切片、湿/干比值、促炎性介质的mRNA、TNF-a、IL-1β等指标的观察，发现吸入体积分数为0.02的氢气可减轻VILI及其相关的炎性反应。
（3）肺动脉高压 Wang等利用野百合碱(6 mg/100 g)皮下给药建立Sprague-Dawley大鼠肺动脉高压模型，每天经腹腔注射饱和氢气0.9%氯化钠溶液[9]5 mL/kg,持续2～3周，根据血流动力学参数、肺叶及右心室病理切片、促炎性细胞因子水平(TNF-α、IL-6)、肺组织和血浆中的丙二醛及8-羟基脱氧鸟苷水平等指标评价肺动脉高压的程度，结果发现，饱和氢气0.9%氯化钠溶液对肺动脉高压有一定的治疗作用，其对肺动脉高压的改善与氢气的抗炎、抗氧化作用密切相关，但其影响肺动脉高压的具体分子机制仍需深入研究。
（4）慢性阻塞性肺疾病(COPD) 目前认为COPD与肺部慢性炎症以及过度激活的巨噬细胞、中性粒细胞、T淋巴细胞和成纤维细胞密切相关。在COPD患者的肺上皮黏液和尿液中检测到氧化应激的标志物，如H₂O₂、NO等；此外，在COPD患者的痰液中也发现了大量的硝基酪氨酸阳性和诱导型一氧化氮合酶阳性细胞。以上研究结果表明，ROS是COPD发生、发展的重要环节，氢气可选择性地消除ROS(·OH和ONOO-)，其能减缓患者COPD的进程，并达到治疗目的。
展望
氢气作为治疗性气体的研究是一个全新的领域，随着研究的深入，氢气作为一种新型的治疗性气体势必为临床肺部疾病的治疗带来新的突破。
参考资料
《氢气在肺保护中的研究进展》
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