如今的癌症治疗中，有一种让医生和患者都深感无力的现实困境在众多亟待解决的科学难题中颜色愈加鲜明，这就是多药耐药性（MDR）。这一问题的核心在于，患者在接受化疗后，其肿瘤细胞不仅会对正在使用的药物产生耐药抵抗，还会同时对从未接触过的其他药物也产生交叉抵抗。这意味着更改方案、更换治疗药物对于肿瘤起到的治疗效果很可能收效甚微。临床数据展现出这一问题带来的触目惊心的代价：有相当一部分乳腺癌、结肠癌、肺癌患者在完成初始化疗后数月内便出现耐药复发，其中对于三阴性乳腺癌（TNBC）这类缺乏明确靶点的亚型患者而言，耐药问题几乎成为治疗的终点。
澳门大学的肿瘤学专家邓初夏教授看到，MDR作为癌症致死链条上关键一环，具有重要的重要研究价值，他亦深刻明白，解决这一问题对于大量临床批准的化疗药物的高效使用意义重大。于是，面临着如此严峻的公共健康问题，邓初夏教授以超然的决心率领团队从问题的形成机理入手，从蛋白质损伤响应、蛋白酶体活性乃至线粒体自噬角度切入了耐药机制，为真正突破耐药困局提供了新的可能。
1.首次揭示抗癌药物的“蛋白质损伤响应”机制
在国际知名期刊《细胞·发现》（Cell Discovery）中，邓初夏教授首次报告了一种全新的抗癌药物在细胞内的反应机制：他通过实验，揭示了抗癌药物在抵达靶点前竟然会大规模破坏新合成蛋白质，从而触发一种此前未知的细胞防御反应的事实。
具体而言，邓初夏大规模筛选FDA批准的抗癌药物，发现高达87%的药物在给药1小时内即可引起蛋白质错误折叠、聚集或氧化损伤。蛋白质损伤的核心靶点是新合成的蛋白质，而非成熟蛋白质，蛋白质损伤与线粒体活性氧（mtROS）还会形成正反馈循环——药物先于1小时内损伤新合成蛋白（尤其是线粒体相关蛋白），导致线粒体功能紊乱并触发mtROS爆发，而mtROS又进一步加剧蛋白质氧化损伤，使初始损伤自我强化，加速细胞崩溃。
在经历蛋白质损伤后，细胞则通过启动蛋白质损伤响应（PDR）来对抗损伤。PDR是一种细胞自我保护机制，但过度激活则会促成耐药性，这一机制的核心是泛素-蛋白酶体系统：损伤识别由E1-E3泛素化系统介导，损伤清除依赖蛋白酶体降解。邓初夏分析了临床数据分析，结果显示，晚期乳腺癌和结肠癌患者的蛋白酶体活性显著高于早期患者或敏感人群，蛋白酶体活性升高因此成为恶性癌症的生物标志物。
2.揭示蛋白酶体调控线粒体自噬的新机制
在前述研究基础上，邓初夏进一步研究了耐药细胞存活的关键路径。他发现肿瘤细胞多药耐药性与蛋白酶体活性增强（促进受损蛋白质的清除）和线粒体活性降低（导致细胞静止）相关，但此前的研究并未涉足这一领域，蛋白质损伤、线粒体功能和蛋白酶体活性之间的机制联系并不清楚。
为了研究这一问题，邓初夏利用荧光药物、可诱导线粒体蛋白模型和质谱技术探索以上因素在肿瘤多药耐药性中的潜在联系，他发现了蛋白酶体调控线粒体自噬的新机制：化学药物与新合成的线粒体蛋白质结合，并共同输入线粒体；输入线粒体的受损蛋白质会触发线粒体-溶酶体介导的链式反应，随后导致溶酶体生物合成增加以及非PINK1-Parkin但ROS-BNIP3介导的线粒体自噬；蛋白酶体通过监测蛋白质稳态、抑制线粒体蛋白质输入和促进线粒体自噬，从而使癌细胞能对抗药物处理而存活。
在临床上，邓初夏在《药物耐药性更新》（Drug Resistance Updates）期刊发文，就此更进一步。他发现蛋白酶体抑制剂硼替佐米（BTZ）可引发线粒体过度输入受损蛋白质，造成线粒体膜损伤、严重的线粒体ROS产生和泄漏、溶酶体膜通透性增加，使线粒体自噬不能产生。团队使用BTZ联合药物治疗，该方法可通过抑制线粒体自噬而诱导一种新型的细胞死亡，从而克服肿瘤耐药性。
3.蛋白酶体抑制剂联合治疗策略推动实体肿瘤精准治疗
此前的理论为肿瘤治疗新方案的临床转化奠定了十分坚实的基础。于是，邓初夏率团队将目光投向了药物联合筛选策略，他们筛选出两种FDA批准的药物（Ammonium tetrathiomolybdate和Plerixafor），并通过调控AMPK/STAT3/PSMB5信号轴增强乳腺癌细胞对硼替佐米的敏感性。通过靶向PDR（如使用临床批准的蛋白酶体抑制剂伊沙佐米IXA）阻断蛋白酶体，拉帕替尼等药物的疗效可得到协同增强，这一方案在耐药细胞系和患者来源类器官（PDOs）中效果显著。
为了更好地验证这类方案的临床治疗效果，邓初夏教授还发起了一项个体化临床研究，他们联合使用IXA与吉西他滨治疗晚期乳腺癌患者，发现这一方案可使患者的病灶缩小，这一结果也侧面证明“抑制PDR”可作为广谱增效策略使用。其研究成果已发表于国际知名期刊《细胞报告·医学》（Cell Reports Medicine），并获得了多项基金支持。
4.以国民健康为己任
在解决对于癌症治疗几乎相当于痼疾的MDR问题上，邓初夏教授的工作可谓贡献了一个令人振奋的新发现：他证明了耐药性并不因偶然的基因突变而成，而是有规律可循、有机制可干预的细胞行为，这指向了解决耐药性的关键干预点。
对于邓初夏教授而言，科学的意义，在于不断抚平人类的病痛，治愈人类的苦难。在邓初夏教授的影响与指引下，有博士生李玲、唐东洋、林诗琪、褚祥鹏、乔云峰、李杭杭，博士后冯杨洋、周靖波、雷海鹏，以及研究助理教授邵方元、孙恒等一批批青年科研人员，在探索癌症耐药机制这一世界前沿难题的过程中得到了真正意义上的科研锻炼与成长。癌症这一重疾的治疗研究之路仍然漫长，但我们也许可以相信，只要仍有如邓初夏教授这般执着于科学研究并对患者保有充沛责任感的中国科研人在探索，这条守护生命的艰难道路便会一直向前延伸，更多的突破尚在孕育，更多的希望即将升起。
项目主要完成人简介：邓初夏，男，1956年生于四川泸州，美籍华人科学家，现任澳门大学健康科学学院院长、讲座教授，教育部精准肿瘤学前沿科学中心首席科学家，2014年受聘担任澳门大学健康科学学院院长。其研究聚焦基因打靶、疾病动物模型构建及乳腺癌易感基因BRCA1致癌机理，相关成果发表于《Cell》《Nature》《Science》等期刊累计490余篇，论文被引超8万次, H-指数157。获美国国立卫生研究院亚太地区华人优秀成就奖（2000年）、中国自然科学基金委海外杰出青年B类（2002年）、美国科学促进会会士（2011年）、澳门自然科学二等奬（2024年）、国际乳腺癌干细胞大会第八屆乳腺癌硏究杰出成就奬（2024年）等荣誉。
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