托莱西单抗作为我国自主研发的首款前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）单克隆抗体药物，不仅半衰期长，用药方式灵活，更在降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）和脂蛋白a[Lp(a)]方面展现出“双降”的卓越疗效。既往三项共纳入1300例中国高胆固醇血症患者的3期临床研究显示，在他汀类药物治疗的基础上，托莱西单抗能够显著降低患者的LDL-C与Lp(a)水平，最大降幅分别高达70%和50%，且安全性良好，为我国临床血脂管理提供了强有力的新选择。
同时托莱西单抗也再登国际顶刊。一项聚焦中国2型糖尿病（T2DM）合并高胆固醇血症患者使用托莱西单抗的疗效和安全性的3期临床研究的事后分析，正式发表于Cardiovascular Diabetology（2024 IF: 10.6）杂志，首次系统验证了托莱西单抗在T2DM中的“多靶点”降脂实力。为此，特邀北京大学第一医院霍勇教授（通讯作者）和北京大学人民医院纪立农教授分别从心血管和内分泌专家视角出发，就该糖尿病患者血脂管理、研究结果及临床意义分享观点，期望能为临床医生优化T2DM合并高胆固醇血症患者血脂治疗提供宝贵指导意见。
管理新趋势：多靶点协同，糖尿病血脂管理全面升级
T2DM患者血脂异常的患病率明显高于非糖尿病人群，而血脂异常是动脉粥样硬化发生、发展的主要危险因素。专业行业霍勇教授指出糖尿病是冠心病的等危症。在糖尿病患者血脂管理上，LDL-C、非高密度脂蛋白胆固醇（nonHDL-C）、载脂蛋白B（apoB）、甘油三酯（TG）和Lp(a) 等都是临床医生应当密切监测的血脂指标。霍勇教授指出，尽管LDL-C通常被视为首要靶标，但nonHDL-C的重要性也不容忽视。这是因为LDL-C和nonHDL-C水平的升高，都会显著加速动脉粥样硬化进程，进而增加心血管事件和死亡风险。因此，对于糖尿病患者而言，有效控制LDL-C和nonHDL-C水平至关重要。2024年《糖尿病患者血脂管理中国专家共识》就明确建议将LDL-C和nonHDL-C同时作为动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）风险管控的首要降脂靶点。
近年来，随着研究的深入，TG和Lp(a) 作为潜在治疗靶点的重要性也逐渐受到关注。临床研究证据显示，两者升高同样在动脉粥样硬化和血栓事件的形成中扮演着重要角色。因此，在糖尿病患者中防治动脉粥样硬化性疾病时，临床医生应当更加全面地关注血脂靶点，以期更为有效地管理疾病。
专家视角：PCSK9抑制剂助力T2DM患者心血管风险防控
行业专家纪立农教授也指出，T2DM患者是心血管疾病的高风险群体。流行病学调查表明，70%~80%的T2DM患者死亡归因于心血管疾病。随着患者年龄的增长和糖尿病病程的延长，心血管风险显著增加。与非糖尿病人群相比，T2DM人群血脂异常的患病率明显更高，且以混合型血脂紊乱多见。血脂管理对于降低T2DM患者的心血管风险，改善预后至关重要。UKPDS研究揭示，在T2DM患者中预测心血管结局的最强风险因素并非血糖水平，而是LDL-C、血压，以及吸烟等，血糖水平仅排在第五位。多项前瞻性临床研究已证实，降低LDL-C水平能显著改善糖尿病患者的心血管预后和降低死亡风险。
近年来，针对PCSK9靶点的新药研发取得了突破。国内外以心血管结局为临床终点的临床试验均显示，在标准他汀类药物治疗基础上，添加PCSK9抑制剂能进一步降低糖尿病患者或非糖尿病患者的心血管事件发生风险。这充分说明，这类新型药物与他汀类药物联合能显著改善患者的心血管预后。
结果详解：托莱西单抗血脂达标率达97%，且安全性良好
霍勇教授详细介绍了研究结果，研究共纳入182例接受托莱西单抗治疗的T2DM合并高胆固醇血症患者患者和80例接受安慰剂的T2DM合并高胆固醇血症患者进行汇总分析。所有参与者均为中国人，大多数为男性。托莱西单抗组的平均年龄为58.9岁，安慰剂组为58.5岁。
图1：研究设计及主要结果
突破性的降脂疗效
强效降低LDL-C：治疗12周，托莱西单抗组LDL-C较基线下降68.63%（安慰剂组为5.14%），血脂达标率（LDL-C<1.8mmol/L）达97.19%（安慰剂组仅9.09%，P<0.001）；84%接受托莱西单抗治疗的患者LDL-C降幅≥50%，且绝对值<1.4mmol/L，这一比例在安慰剂组仅1.3%（P<0.0001）。
血脂多靶点全面调控：托莱西单抗组患者nonHDL-C降幅达69.54%、apoB降低64.23%、Lp(a) 水平下降36.39%（P值均<0.001）。
良好的安全性和耐受性
两组在不良事件发生率上无统计学差异。接受托莱西单抗的9例患者（4.9%）和接受安慰剂的7例患者（9.1%）报告了严重不良事件，两组间无统计学差异。此外，超敏反应、注射部位反应、丙氨酸氨基转移酶升高、肝损伤和肌肉事件的发生率在托莱西单抗组和安慰剂组中均较低且相似。在合并或不合并T2DM的患者中，托莱西单抗诱导的抗药物抗体发生率较低，未观察到抗药物抗体对药物疗效或安全性产生临床意义的影响。
全面调脂：托莱西单抗为糖尿病患者提供经济、有效且安全的治疗方案
纪立农教授特别指出，托莱西单抗——我国本土制药企业自主研发的首个PCSK9抑制剂，已成功通过一系列严格的上市前临床试验。这些试验结果充分验证了托莱西单抗在控制胆固醇水平方面，尤其是全面降低LDL-C、nonHDL-C、apo B和Lp(a) 等血脂谱的显著效果，以及其治疗的安全性。自上市以来，托莱西单抗凭借其卓越的疗效和安全性，迅速赢得了临床医生的广泛认可，并在临床治疗中得到了广泛应用。
托莱西单抗的成功研发和上市，为中国患者带来了新的可能。纪立农教授分享了一个案例，他的一位患者在国外接受治疗时，对PCSK9抑制剂的疗效感到满意。当问及其费用时，患者表示一年的药物费用高达5万美金。相比之下，托莱西单抗在中国的定价合理，这极大地减轻了患者的经济压力，使得更多患者能够负担得起并从治疗中受益。
从最新研究结果看，在T2DM合并高胆固醇血症患者中，从基线到第12周，与安慰剂组相比，托莱西单抗组LDL-C、TG、nonHDL-C、apo B和Lp(a) 等指标均显著降低。该结果充分表明托莱西单抗具有全面调节血脂谱的能力，契合T2DM患者血脂管理的临床要求。同时，托莱西单抗在T2DM人群和非T2DM人群中的降脂效果没有统计学显著差异，这进一步说明T2DM患者使用托莱西单抗治疗的有效性。此外，托莱西单抗安全性良好，且免疫原性低，为T2DM患者长期应用提供了可靠保障。
总结
我国自主研发的PCSK9抑制剂托莱西单抗在T2DM合并高胆固醇血症患者中展现出卓越疗效。最新发表研究显示，托莱西单抗治疗12周可使LDL-C降低近70%，达标率高达97.19%，同时显著降低nonHDL-C、apoB和Lp(a) ，且安全性良好。作为首个国产PCSK9抑制剂，托莱西单抗为我国T2DM合并高胆固醇血症患者提供多靶点、安全、经济的降脂新选择，推动我国血脂管理进入精准治疗新时代。
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