肥胖、脂肪肝等代谢性疾病研究的“新星”-野生鼠750(https://www.gempharmatech.com/activity/articlelist/wildMice/1.html),近期,集萃药康公司开发了一款新模型——野生鼠750(全称:B6-Chr1YP1,编号:D000750)。该小鼠是在C57BL/6J基础上引入了某地区野生小鼠1号染色体从而获得的新模型,具有代谢易感特征,是一个更合适的代谢性疾病研究模型。
近年来,随着人们生活水平的提升和生活方式的改变,肥胖、糖尿病、非酒精性脂肪肝以及心血管疾病等代谢紊乱患病率不断增加。临床上的肥胖、糖尿病患者,疾病表征通常也并不单一,还伴随脂代谢异常、肝功能受损甚至心脏/肾脏受损等。全面模拟人类代谢疾病表征的动物模型则更有利于相关疾病机制研究及治疗药物评价。此刻,集萃药康野生鼠将大显身手。
图1. 肥胖及其并发症
肥胖、脂肪肝等代谢性疾病研究的“新星”-野生鼠750
近期,集萃药康公司开发了一款新模型——野生鼠750(全称:B6-Chr1YP1,编号:D000750)。该小鼠是在C57BL/6J基础上引入了某地区野生小鼠1号染色体从而获得的新模型,具有代谢易感特征,是一个更合适的代谢性疾病研究模型。
野生鼠750疾病特征:
肥胖:8周龄后自发肥胖,摄食量显著增加,出现严重瘦素抵抗。
糖代谢异常:轻度持续血糖升高,胰岛素抵抗,糖耐量轻度受损。
脂代谢异常:8周龄后胆固醇水平(Chol、LDL-C、HDL-C)随年龄增加显著升高,西方饮食(WD)诱导后进一步升高。
NAFLD/NASH:大周龄小鼠可观察到明显的脂肪肝表型。WD诱导可进一步加速NASH病症出现,包括脂肪变性、小叶炎症等,同时表现出中等程度纤维化。通过临床NAS评分系统评估,评分>7分。
图2. 750小鼠表型观察
750小鼠的体重和胆固醇在8周龄后逐渐升高,在9周龄时检测到瘦素、胰岛素水平相比对照B6J显著升高。750与B6J小鼠26周龄时不同组织脂肪观察,750小鼠各部分脂肪组织明显多于B6J小鼠。
野生鼠750的来源及优势
构建染色体置换系(CSSs)是建立遗传背景可控的具有野生鼠遗传特征的品系的一个较好方式。在先前的研究报导中,Sona等人将实验小鼠近交系A/J、CAST/Ei、MSM/Ms、PWD/Ph等全基因组染色体逐一引入受体品系C57BL/6J小鼠基因组中,构建了小鼠全基因组染色体置换品系[1]。Singer等人在以A/J为供体,C57BL/6J为受体构建的22个小鼠置换系中,通过对53个性状的调查,发现有150个数量性状位点(QTL)影响血清甾醇、氨基酸水平、饮食诱导肥胖和焦虑。这些结果表明,CSSs极大地促进了A/J和C57BL/6J自交系中控制广泛多样性自然发生表型变异的基因的检测和鉴定[2]。
图3. 染色体置换系的构建思路[3]
集萃药康突破传统的不同近交系构建的方式,通过体外受精技术以及子代的多次回交和基因鉴定筛选,建立了以C57BL/6JGpt为受体的野生来源1号染色体置换系小鼠,在遗传背景清晰的近交系小鼠中引入野生小鼠1号染色体上的基因信息,很好地模拟了人类肥胖、糖脂代谢异常等代谢异常特征。通过体重、血糖、血生化、行为学等表型初筛,研究人员发现了一些对特定疾病易感的小鼠品系,并找到一个具有显著代谢异常表型的品系——野生鼠750(https://www.gempharmatech.com/activity/articlelist/wildMice/1.html)。
野生鼠750引入一整条野生鼠染色体,增加了遗传多样性;保留了C57BL/6J小鼠背景,遗传背景相对清晰;改造后仍是近交系,相比外交系,不需要做大量基因分型,且具有可重复性的优势;能够较全面地模拟人类代谢异常疾病,且引起代谢紊乱的基因突变来自自然界,致病基因突变集中在1号染色体,定位清晰。所以野生鼠750可用于科学研究,并且有利于发现新的基因和探索新的疾病机制。
野生鼠750疾病特征更贴合人体病程,应用广阔
野生鼠750吃得多(摄食量显著增加)动得少(氧耗和活动度降低),符合人类肥胖/脂肪肝等病程发展,同时伴随糖脂代谢紊乱等异常,疾病表型更“拟人”。基于野生鼠750本身具有代谢易感特征,在高脂饮食/西方饮食诱导下能加速NASH表型的出现,进一步缩短实验周期,满足科研人员需求。
因此,野生鼠750可应用于肥胖、糖尿病及其并发症、脂肪肝、血脂代谢紊乱、心血管疾病方向研究,同时可作为一个临床前药物评价模型,用于减重、降糖、降脂及NASH治疗药物的药效评价。
基于野生鼠的置换品系或将打开药物研发新模式
除了750小鼠,集萃药康小鼠商城(https://www.gempharmatech.com/shop/index.html)接下来将会有更多的野生来源置换系小鼠陆续登场,包括来源于不同地区野生鼠的不同染色体的置换系小鼠。在不远的未来,我们可以应用这种引入野生鼠遗传多样的小鼠群体,来模拟更接近临床的实验群体,从而更真实地反应药物的药效或毒性。期待野生鼠在未来发挥更大作用!
参考文献:
1.Sona Gregorová, Petr Divina, Radka Storchova, et al. Mouse consomic strains: Exploiting genetic divergence between Mus m. musculus and Mus m. domesticus subspecies. Genome Res. 2008.
2.Singer JB, Hill AE, Burrage LC, et al. Genetic dissection of complex traits with chromosome substitution strains of mice. Science. 2004.
3.Rogner UC and Avner P. Congenic mice: cutting tools for complex immune disorders. Nat Rev Immunol. 2003.
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