前言：
2022年11月18日，由水木未来（北京）科技有限公司承办的2022北京·昌平生命科学国际论坛“冷冻电镜与药物创新发现论坛” 圆满落幕。在第一轮圆桌会议中，邀请到了四位专家，就“冷冻电镜在新药研发领域的新机遇”这一话题进行了精彩讨论。
管峥（主持人）：水木未来(北京)科技有限公司副总裁
陈彬：华辉安健（北京）科技有限公司首席执行官
韩丹：诺和诺德企业副总裁兼诺德中国研发中心总裁
沈志荣：百济神州副总裁、全球转化研究及转化医学负责人
徐彦平：维泰瑞隆（北京）生物科技有限公司研发高级副总裁
01. 生物医药行业迎来寒冬？如何看待药物靶点研究同质化竞争？创新药企如何破局？
徐彦平：有些观点认为，当前严重的同质化竞争已经在生物制药这个产业造成了资源的严重浪费。但我认为，适当的同质化竞争是有用且必要的——这可以提升、刺激创新，并能阻断市场垄断。从某种意义上来说，从前几年的“疯狂”投资到当前的资本“退潮”，这是一个必要的过程，或许能把国内的生物制药产业带向更健康的方向。一家药企真正的价值就应该是创新，而不仅仅是打“价格战”。
沈志荣：关于靶点同质化的现状，我的观点是未来会有两条路：第一个就是通俗意义上的“内卷”道路。新药研发周期久、链条长，那我们就应更早确认靶点，并加以更专业的洞察和判断，通过更强的执行做出差异化；第二，走“不卷”的路。如何才能走“不卷”的路？还是要“创新”。比如做First-in-class，还有那些别人不做的、难的靶点，走别人不走的路，在别人对我们选的靶点形成有效认知前，我们就进入这个靶点的药物发现阶段。
那药企怎么实现创新？关于这个问题，我认为要么就是去和学术界开展合作，加大First-in-class的科研成果转化；要么就是自建对大量原创发现成果进行早期识别和验证的药物发现平台，而针对没有结构的“不可成药”的靶点，可以加强与水木未来这样的创新性平台的合作，用冷冻电镜解析结构。这时候通过 CADD或理性药物设计也许就可以找到不一样的角度，这也是一个“不卷”的路。
韩丹：我很赞同前面两位同行的看法，创新是最重要的一条。从患者的角度、从未被满足的临床需求出发来立项的药才是有竞争力的。诺和诺德在评估和立项的过程中，最注重的就是创新性和差异化。如何提升做创新药的效率和转化的成功率，也是药企在可持续性发展过程中所必须思考的。
依托数据的赋能是创新比较重要的一方面。在这方面，诺和诺德深入应用AI在药物发现的全流程，来最大化在药物研发的每个环节所产生的数据的价值。除了对数据的规范化管理和深入挖掘，也要通过外部合作来产生有价值的数据，比如基于结构的分子设计，我们就和水木未来这样在此领域有能力和经验的外部公司探讨过合作。创新也需要提高从临床前模型到人体的药效转化成功率，我们希望和药界的同仁一起，通过建立预测性更好的研究模型，以及深入分析临床队列的大数据，更深入的理解靶点和疾病的因果关系， 提高创新药研发的成功率。
最后，创新也需要各界合作。我们这个行业里有做早期研发的，像科研院所、一些Biotech公司，还有像诺和诺德在内的一些比较成熟的Pharma，大家是各有优势的。如何优势互补，合作共赢是应该一起努力的方向。其实诺和诺德有一个愿景，就是在 2025年的时候，我们希望50%的研发管线都来自于外部合作。所以我们非常希望通过优势互补，共同促进一些创新项目的转化。
陈彬：我比较赞同沈博士的意见，在中国“卷”是有文化基础的，说不卷也不可能。不过卷其实也是有卷的道理。举个例子， PD-1药现在已经很便宜了，肿瘤病人可能一年只需花几万块钱，哪怕是自费也用得起，但很多病人家里还是觉得贵。那这就需要国内有一定程度的同质化竞争，把价格给做下来。
但另一方面，创新一定也是必不可少的。就算药再便宜，也没办法支撑起整个行业往前走。所以具备国际化水平竞争能力的药企，在创新上也一定要走下去。在我们华辉安健的管线里，在临床阶段的五个产品中有四个都是全新的。如果要创新，就要在靶点的基础研究上多下功夫，对靶点和疾病的生物功能要有非常深刻的理解，才能在制药过程中找到潜在的差异化的地方。做出真正在全球范围内能够竞争的创新药，技术手段也必不可少。这几年Biotech技术迭代也非常快，包括像冷冻电镜这样的技术。要结合对生物原理的深入理解和前沿科技的加持，才有可能做出一流的创新。
02. 结构生物学是否已应用于新药研发？助益几何？
沈志荣：以PROTAC为例，并不是说其简单地形成三元复合物就行的，中间对很多蛋白结构和三元复合物的结构的理解是必要的，比如，要搞清楚它的靶点选择性的机理。也就是说，结构生物学对于理解动态的药靶互作过程非常重要，并且可以基于结构进行优化设计。
不管是抗体药还是小分子药的发现，对结构生物学是有强需求的：在药物与靶点的结合模式以及结合的位点上，怎么跟别人形成差异化？为什么结合在这里？别人的结合在哪里？药物作用机制如何产生差异化？在这里，结构生物学、冷冻电镜的结构解析对于理解这些机制至关重要。
不仅如此，再到后期，举个例子，用我们PD-1抗体和O药或K药做比较，先根据抗体的结合位点和PD-1的结合位点，去理解为什么这个结合的位点不一样，再相互比较这几个不同的药物，解释为什么在临床上看到它们之间有差异，回过来能帮助我们更好地去了解肿瘤免疫中间的抗体和受体以及受体与配体之间的相互作用。
因此我认为，借着冷冻电镜得到的小分子和蛋白的作用结构、抗体的结合位点结构等信息，对于整个新药研发的链条，从靶点发现、到找到先导化合物、再到去理解机制的差异化都起着非常重要的作用。尤其是我们在和水木合作的过程中，在一些项目上，水木的平台发挥了非常重要的作用，帮助我们去更好地理解化合物的选择性。
徐彦平：我想先感谢水木未来为维泰瑞隆提供了一个很好的结构生物学平台，让我们对靶点和药物的相互作用能够有真正深入的理解。通过与水木的合作，我们解析了许多困难的小分子与靶点的复合物结构，并产生了非常独特且有差异化的发现。而我们相信这会是我们的“破局点”——基于结构的创新能为药物研发提供完全不同的思路，不管是从药效、选择性、还是安全性方面，最终可以令我们获得更好的结果。纵观历史，结构生物学在加速药物发现这件事情上，至少在小分子领域，扮演了非常重要的角色。结构生物学从X射线晶体学发展至今天的冷冻电镜，我认为是未来必不可少的药物发现利器。
陈彬：冷冻电镜这样的新技术，相对传统的方式，给抗体发现带来了很明显的加速。我举个例子，我们和水木未来最近合作了一个新靶点，这个新靶点的结构是未知的。整个合作下来，我们能明显感受到水木未来冷冻电镜平台的技术优越性：从速度上讲，冷冻电镜大大缩短了研发周期——这种结构未知的靶点，传统X射线晶体学一般至少需要6个月以上才能得到结构，但使用水木未来的冷冻电镜技术，我们只用2个月就拿到了受体和抗体的复合物结构；分辨率也很好，使用冷冻电镜我们获取了3Å左右的高精度结构，让我们可以确定每个氨基酸的具体位置。
韩丹：我们也确实感受到了这些年冷冻电镜及结构生物学快速发展带来的红利，尤其在获取GPCR这种难结晶蛋白的结构方面的巨大突破。目前基于结构的小分子药物设计已经发展得比较成熟，而水木未来在GPCR这种靶点的结构解析能力令人印象深刻。我们希望今后能在这类靶点的药物发现方面有更多外部合作，在基于结构的小分子药物的研发以及结构辅助的多肽和抗体药物的研发方面获得更长足的进步。
03. 未来3~5年创新药市场发展模式是什么？如何看待生物医药市场大的走势？
陈彬：如果上一个3~5年的周期是以Fast-follow为主，那么未来3~5年一定是以First-in-class或Best-in-class引领的药物创新发现方向。在我看来，现在是正式起步的时候。当然这一两年大家看到市场下沉得比较厉害，但我个人的意见，再往下也没有多少空间了，这是一个朝阳行业，未来一定会朝气蓬勃地往上走，并引领创新药发展的方向。
韩丹：我觉得有挑战，但也有机遇。我期待与广大的医药同仁一起，把更多的药物推向临床，让新药从中国走向世界，使更多患者受益。希望我们药企能在这个过程当中，起到积极的促进作用，能真正地做到“Made-in-China, for global”；在技术上，我们比较看好的一个重要方向，是AI在药物发现的广泛应用和赋能，包括产生怎样的数据来提高AI驱动的药物分子设计的精度。
沈志荣：我觉得未来3~5年，中国的创新药研发会有两个趋势：一是会有更多新技术的应用来助力实现创新和差异化，许多高校已经在开发各种各样的新技术，而水木未来冷冻电镜平台这样的新技术平台也会得到更广泛的应用；二是拥有全球竞争力的，能实现真正差异化的药企会异军突起。差异化可以是First-in-class的靶点，也可以是老靶点，新的药物作用模式（modality），新的药物设计。目前国内对创新药物支付的价格，不足以支撑开发创新药的早期大量投入，那这类药企就必然也得出海，出海就必须要具备全球竞争力。这个趋势，也是对投资人的考验。在未来，真正有眼光、能发现特别创新的药物和早期技术的投资人才能抓住更多的机会。
徐彦平：我认为在未来3~5年，技术上的革新会是爆发性的。技术的革新将会使药物发现研究者知道哪些modality（如RNA干扰治疗、抗体治疗、基因治疗等）更适合怎样的靶点，满足患者什么样的需求，而这会把未来的新药发现带到一个全新的高度。同时，在未来的药物发现技术中，我认为AI是一个可以变革此领域的技术。从靶点识别、到化合物的发现、再到患者选择，不管是预测还是设计临床研究，我觉得AI都会起到举足轻重的作用。虽然这中间还有一段路要走，但是我非常看好AI引领的药物研发方向。
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