临床试验的比较类型包括优效性检验、等效性检验、非劣效性检验。采用安慰对照的临床试验,需进行优效性检验。采用疗效/安全性公认的已上市器械或标准治疗方法进行对照的临床试验,可根据试验目的选择优效性检验、等效性检验或非劣效性检验。优效性检验的目的是确证试验器械等的疗效/安全性优于对照器械/标准治疗方法/安慰对照,且其差异大于预先设定的优效界值,即差异有临床实际意义。如药物临床试验中常见的试验药是否优于安慰剂;试验药是否优于阳性对照药;或剂量间效应的比较。

在自愈性慢性疾病、药物生物利用度和生物等效性研究等方面交叉设计由于相对平行组设计具有更高的试验效率而广泛被运用于临床。

以T代表试验组,以C代表对照组,当其主要疗效指标为连续变量时,根据主要疗效指标的效果类型(高优指标还是低优指标),其优效性检验主要的假设检验表述为:

(1)当主要指标为高优指标:

H0:μT-μC≤△

H1:μT-μC>△

(2)当主要指标为低优指标:

H0:μC-μT≥△

H1:μC-μT<△

或:

H0:μT-μC≤-△

H1:μT-μC>-△

其中△为优效性界值(△≥0)。原假设(H0)的含义可以理解为:试验组的总体均数与对照组的总体均数之差小于或等于△(即两组药物总体疗效相等或试验药的疗效劣于对照药)。备择假设(H1)的含义可以理解为:试验组的总体均数与对照组的总体均数之差大于△。拒绝了原假设即可得出试验药物比对照药物优效的结论。

由于研究设计、主要研究指标的性质和目标的不同,其计算样本含量的公式有所不同。当研究为2x2交叉设计、主要评价指标为连续性变量,两均值比较时优效性检验的样本含量估计主要计算公式:

公式中,nC代表对照组样本含量;nT代表试验组样本含量;ε为试验组与对照组的均数之差(ε=μT-μC≥0);σm为差值的标准差;△为临床优效性界值(△>0);α为检验水准,β为Ⅱ类错误,(1-β)为把握度;Z1-α、Z1-β为标准正态分布的分数位,通过查询Z值表可以获得。

本节主要讲解PASS软件实现2x2交叉设计两均数比较时优效性检验所需的样本含量估计。

例

一项临床试验研究某新型降压药A药对高血压的有效性,与某标准对照药进行对比研究,两组采用2x2交叉设计,一组患者先服用对照药品1个月,经过2周的洗脱期后,再服用A药1个月,另一组反之。如果A药能够比对照药平均多降低收缩压1mmHg,则认为有推广价值。预试验得到新药A比对照药多降低收缩压5mmHg,新药A和安慰剂降低收缩压差值的标准差为10mmHg。选用α=0.05,Power=90%,双侧优效性检验,问每组需要多少病例?

解析

本例是个优效性研究,主要结局指标为收缩压降低值,是连续型变量;是个高优指标,目的是验证试验药的降压效果优于阳性对照药,进行的两均数比较时,优效性检验所需的样本含量估计。根据题目我们知道了五个参数:①两均数之差 ε=μT-μC=5mmHg;②个体前后差值的标准差σm=10mmHg;③临床上的临床优效界值△=1mmHg;④α=0.05;⑤检验效能(1-β)=0.9。

PASS软件样本含量估算的具体步骤:

01 PASS主菜单进入样本含量估算设置界面:

打开PASS15软件,①点击Means菜单并双击或其前面的“++”展开子菜单栏;→②点击Cross-Over(2x2)Design菜单并双击或其前面的“++”展开子菜单栏;→③点击Superiority by a Margin菜单;→④点击Superiority by a Margin Tests for the Difference Between Two Means in a 2x2 Cross-Over Design → 弹出 Superiority by a Margin Tests for the Difference Between Two Means in a 2x2 Cross-Over Design对话框进入2x2交叉设计、两均数比较时优效性检验所需要的样本含量估计界面,详见操作示意图(图1)。

图1 PASS进入2x2交叉设计、两均数比较时优效性检验所需要的样本量估计示意图

02 PASS样本含量估算参数设置:

①Solve For:Sample Size,首先说明我们本次所求的结果为样本含量;→②Higher Means Are:Better,指定指标类型“高优”指标(选“Worse”则表示为低优指标);→③Power:0.90,表明检验效能为0.90;→④Alpha:0.05,设定其检验水准α=0.05;→⑤SM(Superiority Margin):1,指定优效界值;→⑥D(True Difference,Trt Mean- Ref Mean):5,指定试验组与对照组的两均数之差,本例μT-μC=5(常假设为0);表明差值的均值为5mmHg;→⑦Specify S as Sw,SdPeriod,or SdPaired:SdPaired=Std Dev of Paired Differences),指定标准差的类型(三种类型的方差:方差分析的均方差 Sw、每个样本阶段间变化的标准差SdPeriod和对子间差值标准差SdPaired,选择不同方差意味着提供的公式也不一样,用户可以根据实际情况合理选用),本例S设为对子间差值标准差;→⑧S(Value of Sw,SdPeriod,or SdPaired):10,个体前后差值的标准差,本例标准差估计值=10;→⑨点击Calculate按钮,完成2x2交叉设计、两均数比较时优效性试验的样本含量估算,详见操作示意图(图 2)

图2 2x2交叉设计、两均数比较时优效性检验所需要的样本含量估算操作示意图

03 PASS样本含量估算结果:

由图3可知,PASS软件给出的结果主要有:样本含量估算的结果(检验效能、所需样本量估算的结果、优效界值、两均值之差、检验水准、第II类误差和个体前后差值的标准差)、相关参考文献、样本量估算报告中出现各名词的定义、对计算结果的总结描述以及假定脱落率为20%时所需的样本含量估计结果和其各名词的相关定义。由于脱落率不同研究结果各不相同,故本次不看脱落率为20%的相关结果。

从结果可知,2x2交叉设计,试验组和对照组按1:1设计,故本次总样本含量(N)=56例=试验组样本含量(28例)+对照组样本含量(28例)。本研究最少需要56例研究对象。

图3 2x2交叉设计、两均数比较时优效性检验所需要的样本含量估算结果

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