国家药品监督管理局的公告比预期迟到了两天。
这两天里，众生睿创的联合创始人兼总裁陈小新十分煎熬，他不断地刷新着官网页面。直到来瑞特韦片（商品名：乐睿灵）正式获批上市公告弹出来的那一刻，44岁的陈小新还是没忍住，流泪了。
2023年3月23日，广东众生睿创生物科技有限公司（下称“众生睿创”）申报的来瑞特韦片通过国家药品监督管理局按照药品特别审批程序，获得附条件批准上市。来瑞特韦片可用于治疗轻中度新冠病毒感染的成年患者，是国际首款无需联用利托那韦的拟肽类3CL蛋白酶（下称“3CL”）靶向新冠治疗药物，也是我国具有自主知识产权的原创一类新药、广东省企业自主研发的第一款也是目前唯一一款新冠口服药。
对于陈小新和他的团队而言，所有压力、焦虑、期望在看到获批公告的那一刻释放。“公告发出来的前几天，我就把自己的办公室收拾干净了。当时的想法是，如果药批不下来，我就引咎辞职。”陈小新向时代周报记者回忆道。
陈小新 图源：众生睿创
来瑞特韦片是众生睿创获批上市的第一款创新药，它的成败对于这家孵化自老牌传统药企众生药业（002317.SZ）的创新药企而言至关重要。2018年，在众生睿创董事长龙超峰的带领下，陈小新参与创立了众生睿创，担任众生睿创的联合创始人、董事、总裁。如今，成立不到五年的时间，众生睿创即实现首款产品商业化。
“作为中国首款具有自主知识产权的3CL单药抗新冠病毒1类创新药物，来瑞特韦片的成功上市，有望为新冠感染患者带来更多的治疗选择，是公司创新转型的重要里程碑。”在2023年9月20日众生药业发布的投资者关系活动记录表中如是评价道。
据众生药业2023年半年报，其直接持有众生睿创61.11%的股份，为控股股东；2023年上半年，众生睿创实现营收7647.41万元，净利润为1682.07万元；截至2023年上半年，来瑞特韦片的临床前及I期临床研究共计获得了7910万元的政府补助。
2021年，众生睿创正式启动来瑞特韦片的研发，研发代号为RAY1216。据介绍，来瑞特韦片的研发由广州实验室牵头组织，广州呼研院、国家呼吸医学中心和呼吸疾病国家重点实验室等高效有序推进临床研究，并得到广东省第二人民医院、中山大学附属第三医院、三亚中心医院（海南省第三人民医院）、深圳市第三人民医院等全国科研和临床单位支持。
美国时间2021年11月5日，国际医药巨头辉瑞（PFE.NYSE）公布了新冠口服药Paxlovid的II/III期临床试验数据，患者在发病后五天内服用该药，可降低住院/死亡率89%，这一数字远高于另一款默沙东（MRK.NYSE）旗下的新冠口服药莫诺拉韦（Molnupiravir）的30%。该结果发布后，辉瑞在美股盘前直线拉升，截至当日收盘，市值较前一日增长268亿美元，约合人民币1700亿元。
这一消息让全球振奋，也让3CL靶点站上了风口。众生睿则是国内最早布局3CL靶点项目的少数几家公司之一。“Paxlovid的中期试验结果公布的那天，国内一二级市场的投资人全部在问，谁在做3CL？当天傍晚我正在去赴约吃饭的路上，一个投资人就打电话过来说要投3CL。”陈小新告诉时代周报记者。
之后，随着临床试验的逐步推进，来瑞特韦片也成为了众生药业的市值催化剂，其股价在短短3个月内（2022年10月1日至12月30日）的上涨了189.26%，触及历史高点41.10元/股，市值暴涨超112亿元。
一时间，众生睿创也成了资本的宠儿。2022年12月，众生睿创按照投前40亿元估值完成3.7亿元C轮融资，该轮融资由宜德基金和倚锋资本共同领投，万联广生、广州国聚创投跟投，众生药业及清池资本继续追加投资。据时代周报记者统计，在成立的五年时间里，众生睿创共完成三次融资，累计融资金额约8亿元。
“在医药资本寒冬的这几年，能维持40亿元以上估值并融到钱的创新药企不多，众生睿创算一个。”陈小新说。
三个关键决策
疫情爆发后，在多数药企都将目光对准新冠疫苗的研发时，深耕呼吸道抗病毒和感染性疾病领域多年的陈小新及其团队就意识到，新冠疫情的防控，单靠疫苗是不行的。“新冠病毒和流感病毒一样，都是以上呼吸道感染为主的传染疾病，新冠疫情防控未来一定要依靠疫苗和药物，研发广谱抗新冠病毒药物是非常有必要的。”
但在2020年启动新冠口服药的研发之时，一道选择题就摆在了陈小新面前——选哪个靶点？
靶点的选择在整个药物研发过程中起着至关重要的作用。一开始,众生睿创选定了两个靶点，分别是RdRp(RNA依赖的RNA聚合酶)和一个针对新冠肺炎重症的治疗靶点，并没有考虑3CL。
图源：众生睿创
陈小新解释道，针对RdRp靶点开发小分子抗新冠病毒口服药在当时是更普遍的选择，因为有瑞德西韦的获批和默沙东的二期数据在前，药企跟随该靶点开发药物的成功率可能会更高。而布局3CL的辉瑞，其临床试验则是从一期直接跳到三期。缺少的二期临床研究通常是用来初步评估药物的安全性和有效性，并在此基础上确定三期临床试验的拟用剂量及给药方案。
“没有中间的二期临床，你看不到辉瑞有任何有效性的数据出来，那时3CL靶点能不能做成药，大家也是有疑问的，所以当时国内去做的企业也很少。”但在陈小新看来，容易的事情大家都会去做，卷得一塌糊涂，做成了也没多大意思。
基于对新冠病毒全生命周期的理解和既往经验，陈小新及研发管理团队最终做了一个关键决策——全力以赴聚焦3CL靶点，不再推进其他靶点的研发。
不久后，RdRp和3CL成为了抗新冠病毒药物研发的两大主流靶点，较早推出的新冠药如吉利德科学(GILD.NASDAQ)旗下的瑞德西韦与默沙东旗下的Molnupiravir对应的是RdRp，辉瑞旗下的Paxlovid对应的则是3CL。
作为全球首款3CL靶点的新冠口服药，Paxlovid是由奈玛特韦（nirmatrelvir）和利托那韦（ritonavir）两种抗病毒药物组合而成的，其中奈玛特韦作为新冠病毒3CL蛋白酶抑制剂，通过阻断新冠病毒3CL蛋白酶的活性，来阻断病毒复制。而利托那韦作为一种HIV-1蛋白酶抑制剂，对新冠病毒3CL蛋白酶没有活性，但可以作为一种药代动力学促进剂，增加奈玛特韦的血药浓度。
陈小新注意到，众生睿创开发的PCC（临床候选化合物）分子，其抗新冠病毒的活性和奈玛特韦处于同一水平，药代特性优于后者。
“辉瑞的分子在动物和人体试验都存在快速吸收、快速代谢的特征，这样一来，它就无法在人体内维持有效的血药浓度和谷浓度，也因此，辉瑞版新冠口服药最终选择的成药方式是奈玛特韦联用利托那韦。”陈小新称，“而众生睿创版新冠口服药的PCC分子代谢特别平缓，在提高剂量后，即能维持有效浓度。”
陈小新又有了更为大胆的想法——能不能不联合利托那韦，以单独给药的方式成药？
“一方面，众生睿创研发的PCC分子特性可以支持做单药，另一方面，辉瑞及先声药业(02096.HK)在布局新冠3CL靶点口服小分子药物上已处于领先优势，如果众生睿创也是做联用，优势并不明显，而单药是突破性的挑战，一旦成功，带来的获益更高。”陈小新向时代周报记者分析道。
但这也是一个风险很大的决定。对于做成单药，研发团队很多同事可能都没有信心，和辉瑞一样做联用，风险是最小的。陈小新回忆道，当时连临床试验负责人都建议他选择联用的方式成药，但基于已有临床前及临床数据，众生睿创管理层意见还是达成了一致。在保守和挑战之间，众生睿创选择的策略是：在一期、二期的临床试验中既做联用，又做单药。
2022年5月15日，众生药业发布公告，公司控股子公司众生睿创口服抗新型冠状病毒3CL蛋白酶抑制剂RAY1216片的药物临床试验获得国家药品监督管理局批准，并收到《药物临床试验批准通知书》，同意RAY1216片进行临床试验。
陈小新始终无法说服自己放弃单药研发。事实上，若只做联用的给药试验，花的钱肯定更少，两种给药方式都做，意味着更高的成本。陈小新及管理层还是决定，“我们一定要去做这个尝试。”
图源：众生睿创
“难道我们连挑战都不敢挑战一下吗？一旦我们把单药做出来，就是创新突破，是不一样的东西，为什么不去试一试？”陈小新对时代周报记者说。
那时，焦虑、失眠也成了陈小新的常态。“虽然大家可能说‘做创新的哪有不失败的’，但是真的失败了，肯定要有人去顶这个‘雷’。因为这个决策是我和管理团队做的，三期要是做不出来，要是输了，那就是我作为公司负责人的责任。这个责任确实很大。”
后来，在海南三亚做的二期临床数据出来后，陈小新知道自己“赌”对了：RAY1216片单药组、RAY1216片/利托那韦组均较安慰剂组可快速降低新冠病毒RNA载量，缩短病毒核酸转阴时间，与安慰剂组相比均具有统计学显著性差异，安全性、耐受性良好。
待到三期临床，众生睿创放弃了联用给药的方案，全力推进单药方案。他向时代周报记者透露，RAY1216片三期临床做了1359例。
14个月的时间赛跑
过去两年，为了让来瑞特韦片能够尽快上市，众生睿创一直在与时间赛跑。从2021年12月底确定临床候选化合物到2023年2月递交全部注册申报资料，来瑞特韦片仅用了不到14个月。
2022年春节，众生睿创没有一名员工休息，加班加点生产毒理批次样品，为新药临床试验申请（IND）做准备。
一切紧锣密鼓地推进着：2月20号，毒理批样品完成生产，4月22号毒理试验完成，临床前研究的所有环节陆续完成，以确保4月25日必须提交IND申请。
4月25日晚，负责IND申报的同事找到陈小新，由于连续加班比较疲劳，希望能够明早再递交申请。但陈小新却毫不犹豫地拒绝了。“今晚，哪怕是过了零点，我也认为是4月25号交的，但是明天交就超出我们计划的时间点了。一个时间点错过可能就丢失了最佳时机，我们必须今晚递交IND申请资料。”他告诉时代周报记者。
来瑞特韦片新药临床试验申请提交并获得受理后的第三天，IND就批下来了。
但后来一家研发新冠口服药的团队在5月份也提交了IND申请，虽然很快得到受理，但二十多天过去了都没能获批临床。
“新冠药是有‘绿色通道’的，但当很多新冠药都在申报的时候，你也得排队。”陈小新回忆道，“如果我们不在春节加班赶那一个月，IND申报可能就正好落在5月的这个时间段，就要排队等。如果5月没有拿到批文，我们就赶不上8月在海南三亚做二期临床，也赶不上11月初广州的三期临床。这是一环扣一环的，没有前面与时间赛跑的铺垫，最后就不可能在2023年3月获批上市。”
众生睿创能够赶上在三亚做二期临床试验，也颇具戏剧性。2022年8月6日是一个周六，陈小新在家里看到朋友发的信息——三亚疫情爆发，累计确诊病例数百人。几乎是在那一瞬，陈小新下意识决定——去三亚做临床试验。
国家卫生健康委数据显示，2022年8月1日0时至8月6日24时，三亚市累计发现确诊病例615例、无症状感染者213例。同年8月10日，国家卫生健康委新闻发言人介绍，8月以来，全国共有9个省份累计报告本土感染者超过百例，其中海南省超过两千例。
当天，陈小新便在众生睿创管理层的群聊中敲定去三亚做二期临床试验的计划。但计划赶不上变化，8月7日，海南海口市宣布自8月8日6时起至19时，全市实行临时性全域静态管理。与此同时，三亚出入港的航班大面积取消，但陈小新和团队却没有选择退缩，而是毅然决定陆路和水路并进，开车也要去三亚！
由于临床药品的运输需要冷藏条件，陈小新又从做冷链的朋友那里借来了冷链运输设备。8月7日，两名众生睿创的工作人员连夜从广州开车来到湛江徐闻码头，又从码头花了3000元乘船前往海口，抵达时，已经过了凌晨十二点。“靠着众生药业在海南分公司的同事协助，才顺利抵达三亚。”陈小新告诉时代周报记者。
三亚的临床研究顺利推进，结果也符合预期。2022年11月7日，众生睿创启动来瑞特韦片临床三期试验。同年11月15日，众生药业发布来瑞特韦片三期临床试验完成首例受试者入组的公告。
不过，临床三期试验一开始的入组并不算顺利。
2022年12月7日成了转折点，这一天，国务院联防联控机制综合组发布关于进一步优化落实新冠肺炎疫情防控措施的通知指出，对新冠病毒感染者不再实行隔离措施，不再判定密切接触者；不再划定高低风险区；对新冠病毒感染者实施分级分类收治并适时调整医疗保障政策。
12月8日，国家卫健委要求医疗机构发热门诊必须“应设尽设、应开尽开”，对于轻症和无症状感染者，没有基础性疾病或者基础性疾病处于稳定期的这部分人，可以进行居家自我照护；对重症或者有重症风险的这部分患者要收治到定点医院。
与此同时，众生睿创高级副总裁李海军提议，在进行流感药物昂拉地韦片三期临床试验的研究中心开展来瑞特韦片三期临床试验，得到了管理层的一致赞同。随后，来瑞特韦片三期临床试验每天入组病例数超过百例。一直到12月30日，包括广东、北京、山东、河南、江苏、湖北、内蒙古、江西、海南等全国多个省市区的33家临床研究中心完成入组1359例。
“我们当时也捏了一把汗，因为有的临床研究中心在停止入组几天之后，一个病人都没有了，大家都在那波感染完了。”陈小新向时代周报记者回忆道，“在四十多天的时间内完成一千多例入组，这样的速度在中国甚至是全球新药研发史上可能都没有。”
从2021年来瑞特韦片立项到2023年正式获批上市，中间的两个春节，众生睿创的员工都没有休息。在此期间，还有治疗非酒精性脂肪性肝炎（NASH）和呼吸系统疾病等多个创新药物处于临床前和临床阶段，但出于疫情紧迫性和研发策略的考量，来瑞特韦片的研发被放在了最优先级。
图源：众生睿创
目前，众生睿创用于治疗成人单纯性甲型流感的一类创新药物昂拉地韦片的三期临床试验顺利推进中，并于今年7月公布了初步积极三期结果。除此之外，还有备受关注的长效GLP-1类药物RAY1225注射液（GLP-1/GIP 双重激动剂）和具有全新作用机制的治疗NASH的一类创新药ZSP1601片。其中，ZSP1601片的临床研究负责人为南方医科大学南方医院侯金林教授，2023年6月，该项目完成了IIb期临床首例入组。
“我们对来瑞特韦片的项目期望太大了。对我们整个团队来说，荣耀和耻辱就在一线之间——来瑞特韦片项目成了，说明这个团队能做成事，而且我们的员工大多数都没有海外背景的光环。”陈小新感慨道，来瑞特韦片还寄托了很多人的期望，大家都希望中国能拥有自己的新冠口服药。
而如医学界预测的那样，新冠病毒将与人类长期共存。据中国疾控中心最新通报的全国新冠病毒感染重症和死亡病例报告情况，2023年9月1日至30日，我国31个省(自治区、直辖市)及新疆生产建设兵团报告新增重症病例398例、死亡病例45例，其中新冠病毒感染导致呼吸功能衰竭死亡病例1例、基础疾病合并新冠病毒感染死亡病例44例。
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