据WHO统计显示，2021年全球新发前列腺癌141万例，发病率仅次于乳腺癌、肺癌、结直肠癌，位列第4位，已然成为最常见的“男性健康杀手”。

同时，前列腺癌高发年龄在65岁以上，伴随日益加剧的老龄化趋势，前列腺癌发病率势必持续增长，另据《医学新知》分析，随着年龄的增长，前列腺癌的死亡率也呈现快速上升趋势，前列腺对男性健康的威胁正在扩大。

具体到中国，弗若斯特沙利文预计至2025年，中国前列腺癌患者人数将达108万人，同时由于此前中国前列腺癌早期筛查与诊断普及率有限，当前随着国内筛查和诊断技术的发展与推广，国内确诊患者人数也将进一步快速增加。

虽然针对这一最常见恶性肿瘤的治疗手段已有不少，但因前列腺癌特殊的病理机制，这一领域仍存在着亟待解决的临床痛点。

易突变的AR：前列腺癌治疗仍存在未满足的临床需求

根据前列腺癌病程进展情况，可分为局限性前列腺癌、治愈性治疗后复发前列腺癌、转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）、非转移去势抵抗性前列腺癌（nmCRPC）、转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）。

不同进展阶段的前列腺癌对应的治疗手段、药物不同。早期前列腺癌主要治疗方法为雄激素剥夺治疗（ADT）。据统计，经内分泌治疗18~24个月之后，几乎所有前列腺癌最终都会进展为去势抵抗性前列腺癌（CRPC），而70%~80%的前列腺癌患者还会发生骨转移，最终发展成为转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）。

对于病程进展至mCRPC的患者而言，可选用的新型内分泌药物越来越少，甚至mCRPC的末线治疗暂无相关治疗手段获批。

AR（雄激素受体）在前列腺癌的发生、发展中发挥着重要作用，是已被临床证明的主流靶点，因此AR靶向药物是治疗前列腺癌的主要手段，但在前列腺癌的治疗过程中，AR易产生多种突变，包括点突变及剪切突变，从而导致耐药。

这样的特性促使了AR靶向药物的持续迭代。知名药物比卡鲁胺就是第一代AR拮抗剂，但其与AR结合能力较弱、治疗效果较差，治疗过程中诱发AR突变，例如W741L/W741C的突变，已被欧美市场淘汰。而2019年获批进入国内的恩扎卢胺，则属第二代AR拮抗剂，虽然可以克服因使用第一代AR拮抗剂产生的突变而导致的耐药性，但有用药后导致癫痫的案例报道，并仍会产生新的耐药风险。

除AR拮抗剂之外，还有CYP17A酶不可逆抑制剂，如阿比特龙，但治疗过程中的耐药问题依然存在，而一旦耐药发生，可供临床治疗选择的治疗方案就十分有限，如化疗只适用于体能状态较好的患者；免疫治疗、PARP抑制剂则受到BRCA、肿瘤突变负荷等限制，相关领域仍存在广大的未满足临床需求。

国内外用药“代差”缩小 国产第二代AR拮抗剂跑步上场

当前，AR靶向药物占据全球前列腺癌药物市场超过一般份额（56%），其中恩扎卢胺又以占比70%领跑。

恩扎卢胺作为第二代AR拮抗剂，是唯一同时获批nmCRPC及mCRPC适应症的第二代AR拮抗剂，抗AR活性相比第一代有极大增强。

虽然目前国内患者可及的前列腺癌治疗药物种类已与国外基本同步，但国内外用药仍存在“代差”。国外的主力药物主要是恩扎卢胺，而国内则仍是阿比特龙，这一方面是因为后者进入中国市场的时间更早，另一方面是因为阿比特龙已过专利保护期，仿制药大量涌入市场，价格便宜。但随着恩扎卢胺在2020年进入医保目录，用于激素敏感性前列腺癌（mHSPC）、非转移去势抵抗性前列腺癌（nmCRPC）的阿帕他胺、达罗他胺等第二代AR拮抗剂陆续引入国内，以及临床治疗手段的迭代趋势，国内前列腺癌治疗即将进入由第二代AR拮抗剂引领的时代。

近年来国内创新药蓬勃崛起，多家中国药企自主研发第二代AR拮抗剂，其中进展最快的是恒瑞医药、海创药业和开拓药业，今明两年或将先后进入市场，有分析认为这将进一步加速第二代AR拮抗剂的普及与渗透。

同时值得注意的是，中国药企在创新药研发布局上，已经显露出对实际临床需求的高度重视，针对疾病具体特性、疾病进展不同阶段、各诊疗阶段临床实际难题，采用差异化临床开发策略。

而这也正符合CDE（国家药品监督管理局药品审评中心）发布《以临床价值为导向的肿瘤药物临床研发指导原则（征求意见稿）》，并释放“新药研发应以未满足的临床需求为导向”信号的用意。

以正在跑步上场的国产第二代AR拮抗剂为例，已于今年7月初获批上市的恒瑞医药的瑞维鲁胺（艾瑞恩），是首款上市的国产第二代AR拮抗剂，主要针对的是高瘤负荷的转移性激素敏感性前列腺癌(mHSPC)患者，不覆盖病情进展至去势抵抗性前列腺癌（CRPC）及之后阶段的患者。据悉，相关III期临床试验已表明瑞维鲁胺联合ADT可显著延长高瘤负荷mHSPC患者的总生存期(OS)，并显著降低患者疾病进展或死亡风险。

而海创药业德恩鲁胺（HC-1119）则于6月底公告其国内III期临床试验也已达到主要研究终点，针对的则是经醋酸阿比特龙和多西他赛治疗失败或不可耐受或不适合多西他赛治疗的转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者，如前文所述，mCRPC阶段患者治疗手段极为有限，海创药业德恩鲁胺（HC-1119）如顺利获批将有望为相关领域提供全新治疗选择。此外，据公司此前披露，已有临床研究显示德恩鲁胺（HC-1119）作为恩扎卢胺的氘代化合物，在有效性及安全性上均优于恩扎卢胺，不仅在用量减半的情况下达到同等疗效，也未发现癫痫的发生，未来临床及市场潜力优势显著。

另一款由开拓药业自主研发的第二代AR拮抗剂——普克鲁胺，于2018年进入前列腺癌III期临床试验，此外，该药物用于治疗转移性乳腺癌也正处于II期临床、用于新冠治疗处于III期临床，多适应症拓展未来可能性。

新的治疗思路：靶向蛋白降解瞄准AR突变引起的耐药性

AR发生变异是形成阿比特龙和恩扎卢胺等传统小分子药物相关耐药机制的主要原因。而靶向蛋白降解技术（PROTAC）则有潜力成为攻克“AR突变众多”这一棘手难题的利器！

传统小分子药物和单抗药物，都需持续占据靶蛋白的活性位点以阻断其功能，而PROTAC药物则通过提供活性，促进致病靶点蛋白与E3连接酶接近以引发泛素化，进而促使靶点蛋白直接被降解，有望解决药物耐药性问题！而易发生突变的AR，正是这项技术理想的运用对象之一。

目前全球暂无PROTAC药物获批，这一领域的明星公司Arvinas进展最快的在研产品ARV-110即是靶向AR的PROTAC分子，其公开的已有临床数据显示PROTAC药物的有效性和安全性，携带AR点突变T878X/H875Y的患者更是对ARV-110表现出较高的肿瘤响应。

而在国内创新药公司中，前文提及的海创药业也正在这一领域积极布局，其自主研发的HP518具有解决AR突变前列腺癌耐药性问题的潜力，并已在澳大利亚进入I期临床试验并完成首例患者给药，是中国首个进入临床阶段治疗前列腺癌的口服PROTAC在研药物。

不仅如此，海创药业公开披露显示，在临床前研究中，相比ARV-110，HP518对AR的降解活性更高、在人体血浆中的稳定性更好、且没有ARV-110公布出来的与他汀类药物相互作用的问题；同时，HP518对AR L702H突变体有更好的降解活性；此外，HP518在肿瘤组织中的药物暴露量更高，这些特点表明HP518具有更好的成药性。

随着各类创新疗法的不断涌现，前列腺癌临床治疗将打开新局面；而随着国内药企创新实力的提升，更多“中国造”创新药将为中国及全球患者带去新的希望。