近日，国际顶级学术刊物《柳叶刀-感染病学》发表了首个国产二价HPV疫苗（馨可宁）的5.5年随访结果。数据显示，馨可宁在预防18至45岁女性人群HPV16/18型相关癌前病变终点的保护率高达100%（95%CI 67.2%-100.0%），并可诱导高水平抗体，具有良好的免疫持久性和极高的安全性。这一成果证实了首个国产HPV疫苗具有优异的保护效力，而在业界看来，同时也是国产HPV疫苗实力在全球市场上实力与话语权的体现。

来源：The Lancet Infectious Diseases

馨可宁由厦门万泰、厦门大学联合研发。自2019年12月30日获批以来，凭借出色的保护效果以及更低的价格优势，该款国产二价HPV疫苗已经普及到全国多地，并被厦门、济南、无锡等国内不少城市的免费HPV疫苗接种规划所采用，惠及我国成千上万的女性群体。

100%保护率意味着什么？

首先在主要终点设置方面，该研究将其定义为符合方案集（PPS）人群中，预防HPV 16/18相关的宫颈、阴道、外阴高度癌前病变和持续感染（超过6个月）的有效性这一“金标准”。WHO此前曾建议将宫颈或肛门内大于等于6个月的HPV持续感染作为临床试验的替代终点指标来评估疫苗有效性。虽然这一设计可以大大降低试验成本，且欧盟和日本等国家已接受以持续感染作为评价终点的研究结果。但是，HPV从感染发展至宫颈癌的进程长达10-20年，将宫颈高度癌前病变作为主要终点则更能体现这一终点对于临床获益预测的可靠性。

预防癌前病变，就相当于预防宫颈癌的发生。目前国内已上市的HPV疫苗上市前临床研究，均使用高级别宫颈上皮内瘤变（CIN2+）作为主要临床终点。

具体而言，本项研究中，在PPS人群中，该疫苗对HPV16/18感染相关癌前病变（CIN2+和/或VIN2+和/或VaIN2+）的保护率达到100.0%（95% CI：67.2%-100.0%，P=0.0002）。馨可宁组3310位女性无一人检测到HPV16/18感染相关癌前病变，而在对照组3302名女性中检测到13例。

注：宫颈高度癌前病变主要指宫颈上皮内瘤变2级或以上（CIN2+）、外阴上皮内瘤变2级或以上（VIN2+）、阴道上皮内瘤变2级或以上（VaIN2+）。

PPS人群是指：完成全部3剂疫苗接种、基线HPV 16/18中和抗体阴性，基线至疫苗接种1个月后HPV 16/18 DNA为阴性。

正如上文所提到的，HPV感染相关的宫颈癌前病变是一个慢性过程，5.5年100%效力则意味着接受馨可宁的女性在5.5年随访时没有任何1例报告癌前病变，这充分证明了疫苗的长期可靠性，说明其预防效果与进口的GSK二价HPV疫苗相当，疗效已达到世界一流水平。

另外，该研究还将HPV16/18相关6个月持续感染的保护效力作为了另一个主要终点，其中馨可宁组3262位女性中仅2例（0.0006%）出现6个月以上感染，而对照组3271位女性中有73例（0.5%），保护效力达到97.3%（95% CI：89.9%-99.7%，P＜0.0001）。

众所周知，疫苗的保护效力通常会随着时间逐渐下降，这也是本研究耗时5.5年的主要目的所在，即观察该疫苗的持久性。本项研究中，馨可宁在66个月的随访期间有效诱导受试者产生了较高且长期保持的HPV 16/18型中和抗体和IgG抗体水平，在入组时抗相关HPV中和抗体阴性并完成3剂 HPV 疫苗接种的女性中， GMC（抗体几何平均浓度）在约第7个月达到峰值，直至第42个月下降，此后达到平台期维持不变。

中和抗体水平的长期维持也进一步证明了馨可宁良好的免疫持久性。对于接种人群来说，具有长期保护效果的疫苗既能节约成本，也能增强顺应性。

逐步扩大接种人群

年龄也是影响疫苗保护效力的另一个重要因素，随着年龄的增长，疫苗的预防效果可能会有所下降。HPV疫苗的批准也经历了接种人群的不断扩大。比如：从最初的16-26扩展至27-45岁以及9-15岁。默沙东、GSK的宫颈癌疫苗在中国也是逐步扩大了接种人群。

18-45岁女性是性活跃群体，也是感染HPV风险最高的群体，本次研究纳入了这一年龄段女性并分成了18-26岁和27-45岁两个亚组，分别在不同年龄群体中观察疫苗的保护效果。该研究中馨可宁在两组人群中的感染相关癌前病变保护率均为100%，6个月HPV持续感染的保护率也分别达到93.9%和100%。这说明，馨可宁在不同年龄女性中均有非常好的保护效力。

安全性是基石，本次长达5.5年的研究期间，试验组和对照组严重不良事件（SAE）的发生率相似，馨可宁组为7.2%（267/3691）,对照组为7.9%（290/3681），未发生任何与疫苗接种相关的SAE。这与GSK二价HPV疫苗7.9%的发生率相当，也说明了该款疫苗的良好安全性。

国产HPV疫苗加速替代

WHO数据显示，2020年全球约有60.4万宫颈癌新发病例和34.2万死亡病例（其中国内新发和死亡病例分别为11.0万、5.9万）。宫颈癌发病与HPV感染密切相关，世界卫生组织（WHO）在发布的 《加速消除宫颈癌全球战略》中强调，到2030年，需实现的3项目标之一是：15岁以下女孩的疫苗接种率达到90%。然而，据估计，2019年，这些女孩的HPV疫苗接种率仅为15%。

目前，全球HPV疫苗接种率呈现哑铃状分布，高收入国家受益于完善的免疫规划，接种率已达70%-80%，部分中低收入国家在国际组织资助下也达到了较高的接种率。尽管全球超过一半的国家已经引入了HPV疫苗，但全球仍有70%的女性生活在尚未引入的国家。

截至2021年底，我国存量累计渗透率仅5.6%左右，不过近两年随着政府免疫规划推进及市场教育不断深入，国内HPV疫苗渗透率有望快速提升，据中泰证券研究所测算，国内HPV疫苗市场规模可达1566亿元，存量市场空间广阔。

截至目前，全球实现商业化的HPV疫苗共5款，包括默沙东的Gardasil/Gardasil 9、GSK、万泰生物以及沃森生物的2价HPV疫苗。

国内已获批上市5种预防性HPV疫苗对比

由于沃森生物的疫苗上市时间较晚（今年3月），因此，目前市场份额主要由默沙东、GSK和万泰生物占据。2021年这三家企业HPV疫苗合计销售约63亿美元；从竞争格局来看，默沙东独占鳌头，占据全球约89%的市场份额，占据中国约75%的份额。万泰生物的馨可宁自2020年正式上市销售以来放量快速，至2021年已占据国内市场约20%的份额。

来源：中泰证券报告

万泰生物的馨可宁凭借性价比和小年龄段优势快速抢占基层市场。根据投资者交流文件，2021年4月，公司预灌封注射器包装获批，7月西林瓶包装生产规模放大，下半年产能已达设计产能3000万支/年，产能扩张与顺利爬坡带动公司批签发快速放量，在行业中批次占比快速提升。

此外，万泰生物的九价HPV疫苗与默沙东Gardasil 9的头对头临床试验已完成临床试验现场及标本检测工作，正在进行数据统计分析，小年龄桥接临床试验已完成入组工作。未来国产二价、九价疫苗的上市将通过更高的性价比进一步加速国产替代。

总结

HPV 16/18是全球范围最广泛流行的高危型，馨可宁针对这两种主流毒株实现100%的癌前病变保护，现实意义重大。在四价、九价供不应求的情况下，这款国产WHO预认证二价HPV疫苗不仅可以满足国内需求，还将惠及全球。据了解，馨可宁已先后在摩洛哥和尼泊尔等国获批上市。期待凭借产能、成本、高保护率等显著优势，馨可宁可助力全球不同发展水平国家或地区降低宫颈癌疾病负担、早日实现全球消除宫颈癌目标。

参考资料

[1] Zhao FH, et al., (2022). Efficacy, safety, and immunogenicity of an Escherichia coli-produced Human Papillomavirus (16 and 18) L1 virus-like-particle vaccine: end-of-study analysis of a phase 3, double-blind, randomised, controlled trial. Lancet Infect Dis, doi: 10.1016/S1473-3099(22)00435-2.

[2] 各药品说明书.

[3] 人乳头瘤病毒疫苗临床应用中国专家共识. 《中国医学前沿杂志（电子版）》2021 年第 13 卷第 2 期

[4] 千亿存量市场，国产崛起正当时——HPV疫苗专题研究. 中泰证券研究报告

[5] HPV疫苗市场远大，国内渗透率加速提升. 国金证券研究报告

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