近日，求臻医学与江苏省人民医院呼吸科赵欣主任合作，首次报道了1例同时携带EGFR R776H和FANCE R381H胚系突变的多发肺磨玻璃结节的病例。本研究采用求臻医学ChosenOne®泛癌种基因检测产品和ChosenHere遗传性肿瘤基因检测产品进行了基因检测，目前该案例报道（case report）已在线发表于Journal of Cancer Research and Clinical Oncology（IF：4.332）。

研究背景

中国抗肺癌联盟统计显示，肺结节的发病率在20%以上。绝大多数肺结节为良性，但仍有5-10%可发展为肺癌。在临床上，肺结节诊断至关重要，可能是肺癌的早期预测因素。针对风险较高的肺结节患者，大多数需要进行穿刺活检或手术来确定结节的良恶性。随着高通量测序技术 (NGS) 的灵敏度不断提高，截至目前，已有一些研究报道了肺癌患者中高频发生的胚系突变，如EGFR（T790M、V843I、P848L和R776G），皆表现出较高的肺癌易感性。

本研究报道了1例携带胚系EGFR R776H和FANCE R381H共突变的多发肺结节案例。患者的父亲、姑姑和大伯均携带其中一种或两种胚系突变，患者及其亲属的CT图像也诊断为多发磨玻璃结节。与此同时，研究发现患者7岁的女儿也携带EGFR R776H和FANCE R381H这两个胚系突变。

病例分享

案例情况：

患者，女，36岁。

因2020年8月体检时诊断为肺多发结节入院。

诊疗过程：

2021年11月25日：胸部 CT 血管造影 (CTA) 显示双肺多发磨玻璃结节影（图1a），较大者长径约9 mm，双肺小结节影大于100枚。幸运的是，该患者心影大血管未见异常，纵膈未见明显肿块，患者未出现任何咳嗽或胸闷症状。除此以外，超声结果显示双乳多发低回声结节（右乳较大者为13*9 mm，形态欠规则，BI-RADS 3类）和肝结节（术后局灶性结节增生至今）。所有血清肿瘤标志物均在正常水平。

鉴于患者年龄较小，且双肺多发磨玻璃结节在临床上比较罕见，因此使用求臻医学ChosenOne®基因检测产品对患者外周血进行了检测，以进一步确认患者的疾病风险。结果显示，患者同时携带EGFR R776H和FANCE R381H胚系突变。随后又继续对患者进行了详细的家族病史调查，所有可供分析的家庭成员截至目前均无任何病史。

鉴于EGFR R776H和FANCE R381H胚系共突变在肺癌中十分罕见，接下来又使用求臻医学ChosenHere遗传性肿瘤127基因检测产品对患者及部分家族成员进行了NGS检测。结果显示，部分家族成员中也检测出EGFR R776H和（或）FANCE R381H胚系突变（表1）。

表1. 患者及部分家族成员ChosenHere遗传性肿瘤127基因检测结果

2022年初：患者的父亲、大伯、姑姑接受了胸部计算机断层扫描 (CT)，结果显示，这3位患者的家属皆发现了肺部多发磨玻璃结节（图1a-d）。患者的父亲双肺磨玻璃结节，其中较大结节大小约为13*9 mm，患者的大伯双肺存在散在实性小结节，患者的姑姑左肺可见18*14 mm大小的部分实性结节，患者的大伯和姑姑都存在实性成分的肺结节。

图1. 患者及部分家族成员CT影像图

a 患者肺部CT影像图；b 患者父亲肺部CT影像图；c 患者姑姑肺部CT影像图；d患者大伯肺部CT影像图

结合基因检测结果，我们对该患者进行了家系分析（图2）。根据随访结果，上述携带EGFR R776H和（或）FANCE R381H胚系突变的家族成员截止至发稿日均未发生任何进展，未接受任何治疗，并且严格按照医嘱定期随访。

图2. 患者家系分析图

病例讨论

这项研究通过NGS检测报告了1例同时携带EGFR R776H和FANCE R381H胚系突变的多发肺磨玻璃结节的病例。通过基因测序和家系分析，这2个胚系突变可能对多发性肺磨玻璃结节甚至实性结节具有易感性。既往已有多项研究报道了携带单个EGFR R776H或同时伴有其它EGFR突变的NSCLC患者对EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKI)敏感。EGFR蛋白的酪氨酸激酶结构域位于667-934蛋白区域(UniProtKB ID：Q504U8_HUMAN)。

根据Ruan和Kannan的研究，EGFR R776H突变常发生于EGFR蛋白酪氨酸激酶结构域C-4环，可以在不激活EGF配体的情况下激活EGFR蛋白。细胞的激酶试验和分子动力学模拟证实EGFR R776H在不对称二聚体中处于受体位置，支持EGFR致癌突变的“超受体”假设（Ruan和Kannan，2015）。综合相关的病例报道和进一步的验证结果，EGFR R776H突变通过促进激酶活化和下游信号传导，与肿瘤发生密切相关。

患者还携带FANCE R381H胚系突变，这一位点尚未在肺结节或肺癌中有过报道，也未发现与EGFR R776H发生共突变的案例报道。Kim,T.-M.等人基于全外显子测序（WES）技术分析了8对同步的结直肠腺瘤和腺癌基因特征，发现在微卫星不稳定的高级别管绒毛管状腺瘤患者中发现了FANCE R381H错义突变，提示FANCE R381H突变与结直肠癌之间可能存在一定相关性 (Kim 等,2015)。

EGFR R776H和FANCE R381H的基因突变(图3a-b)，密码子编码的蛋白均为从亮氨酸（Arg）突变为组氨酸（His），这一突变特征可能与多发性肺结节甚至肺癌的发生具有高度相关性。

图3. EGFR R776H和FANCE R381H突变蛋白结构改变3D图

a EGFR蛋白正常结构3D图；b EGFR R776H突变蛋白结构改变3D图；c FANCE蛋白正常结构3D图；d FANCE R381H突变蛋白结构改变3D图

本研究报道了患者的基因检测结果及家系分析结果，提示该患者与多位家庭成员需要较为紧密的随访和复查，可以提高他们对易感疾病的认识和自身健康状况的关注，进一步说明了NGS检测在肺结节筛查中的重要作用。

专家简介：

赵欣教授

医学博士 主任医师 科副主任

•中华医学会呼吸分会胸膜与纵膈疾病学组 委员

•江苏省研究型医院协会肺结节和肺癌学会 副主委

•江苏省老年学学会中西医结合诊疗专委会 副主委

•江苏省抗癌协会肿瘤光动力治疗专委会 副主委

•江苏省医学会呼吸病分会肺癌学组 副组长

•中国医药教育协会呼吸康复专业委员会 委员

•华东介入肺脏病学协作组 委员

•江苏省中西医结合学会呼吸分会常务 委员

•江苏省区域免疫与移植专业委员会感染与检验学组 委员

参考文献

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