能准确反映儿童生长发育与健康状况的化验指标正常值，到底是多少？
这曾是全国每一位儿科医生心头的困惑。长久以来，我国儿童的临床常规检验指标参考区间一直沿用成人标准。然而，儿童并不是成人的“缩小版”。没有可以准确反映儿童生长发育规律的“专属参考区间”，这让儿科疾病诊断、疗效观察、预后判断及健康评估在一定程度上无法精准开展。
2016年，受国家卫健委医政医管局委托，北京儿童医院牵头开展“建立中国儿童临床常规检验指标参考区间”项目。东北、华北、西北、西南……24个分中心先后在全国各地建立起来，一张协同科研的网络遍及全国7个地区22个省份。
点点萤火，汇聚成星河。
无数医务工作者数千个日夜孜孜以求，两万余个小志愿者怀揣着对科学的憧憬捐献热血，终于让这颗带着殷殷企盼的种子，结出了累累果实。
攻坚克难6年，项目终于结题了，我国首个儿童临床常规检验指标参考区间标准应运而生。《儿童血细胞分析参考区间》（WS/T779-2021）与《儿童临床常用生化检验项目参考区间》（WS/T780-2021）两项卫生行业标准，自今年10月1日起在全国正式实施。
参考区间的困惑
直到今天，北京儿童医院临床流行病与循证医学中心主任彭晓霞仍时常回想起多年前接到的一通电话。
电话来自她的老同学，也是河北省一家三级医院的儿科主任。老同学是来找她探讨工作上的困扰：如果按照成人肝功能的参考区间，那么丙氨酸氨基转移酶（ALT）与天冬氨酸氨基转移酶（AST）的上限值应该在40或45。但她在临床工作中时常遇到这两项指标高达60至70的新生儿。指标提示异常，但临床上并没有明显的症状，又找不到病理性原因。看着这些按照成人指标提示异常，而不得不频繁随诊、做化验的小宝贝，身为儿科医生的老同学感到十分心疼，也很困惑。
“这样的就医需求是否有必要？”这个问题，萦绕在彭晓霞脑海里挥之不去。
从医多年，这绝不是她第一次意识到这个问题。老同学的困惑，也是全国许许多多经验丰富的儿科大夫共同的困惑。
参考区间是指健康人群中某项化验指标95%测量值的分布范围，是医生判断正常与异常的第一道标准。然而长期以来，因健康儿童个体筛查专业性强、儿童年龄组划分细、儿童血标本采集困难等原因，我国检验指标参考区间尚无儿童标准，大多沿用成人标准，一定程度上影响了儿童疾病的精准诊断和治疗。
“为此，许多有经验的儿科医生遇到患儿某些指标检测值不正常时，往往采取保守的态度，先进行观察。”彭晓霞说，这是因为他们已感觉到成人的参考区间可能不适用于儿童。
能准确反映儿童自身生长发育与健康状况的化验指标正常值，到底是多少？这个一直没有循证医学证据的疑问，也一直萦绕在北京儿童医院检验中心主任技师宋文琪的脑海中。
宋文琪回忆，2012年，刚刚出任北京儿童医院院长的倪鑫组织各科室主任开了个会，询问大家对未来工作的设想。轮到宋文琪发言时，她说：“这些年儿科用的参考区间，不是成人的，就是外国的，我们应该做中国儿童自己的检验指标参考区间。”其实，这件事全国的儿科检验人都曾发起过多次讨论。然而，参考区间的研制过程可称得上费时又费力，能不能有结果也难说，因此宋文琪再次对院长提出这个想法的时候，心里颇有点忐忑。
“一定要做！”没想到，听完宋文琪的想法，院长倪鑫马上表了态。
说干就干。2013年，在倪鑫的带领下，“建立中国儿童临床常规检验指标参考区间”项目开始组织申报和准备；2014年到2015年，专项研究团队开始组建，一系列体现儿科特色的创新性、探索性预实验，包括不同年龄段儿童空腹采血时间的确定、不同采血针之间及不同操作者之间末梢血采集的比对试验、末梢血采集后放置时间对检测结果的影响、如何划分儿童年龄亚组等；2016年1月，项目正式获批，由北京儿童医院牵头实施。
近10年光阴，经历了数千个日夜，凝结着无数人的心血，中国儿童的“专属区间”标准终于诞生了。
2021年5月17日，《儿童血细胞分析参考区间》和《儿童临床常用生化检验项目参考区间》由国家卫生健康委员会法规司公布。10月1日，这两项卫生行业标准正式在全国开始实施。
“这是一个具有历史意义的时刻，儿童的常规检验指标终于有了自己的循证标准！”标准实施当天，倪鑫激动地说。
倪鑫介绍，由于生长发育的特点，儿童在不同阶段的检验指标参考区间存在明显差异。而本次施行的“儿童版”卫生行业标准，建立了28天到18岁人群31项临床常规化验指标的参考区间，覆盖了80%儿科临床常规检查，涵盖肝功能、肾功能、电解质、骨代谢及全血细胞分析等疾病与健康评估所需核心指标。
此外，标准不仅针对不同年龄、不同性别的儿童建立了常规检验指标参考区间，还兼顾了临床对静脉血、末梢血不同标本类型参考区间的需求，准确地反映了健康儿童的生长发育特征。
“参考区间还包括儿童入园、入学必需的体检指标。毫无疑问，它与每一名儿童的每一个成长环节都息息相关。”倪鑫说。
两万点萤火汇成星河
数年间，两万余位小志愿者陆续捐献出自己的点滴热血，浇灌出了这艳丽的科学之花。每每谈到这里，倪鑫总是感慨而欣慰。
在儿科参考区间建立的过程中，最难的就是健康志愿者的筛选和招募。几乎每一位参与其中的专家，都异口同声地这样说。
建立参考区间需要考查健康人群化验指标测量值的分布范围，如何大范围采集没有就医需求的健康儿童的血液样本，让专家们犯了难。“孩子们的小血管多细啊，家长的心疼，我们怎会不理解？”宋文琪说，为了让更多的健康志愿者参与到科研项目中来，团队成员和全国各地的儿科同道一起想了很多办法，在流调现场放易拉宝，利用微信公众号、微博等广泛宣传，想尽办法动员大家参与。
然而，招募工作刚开始，就遇到了困难。“现在的孩子想法比较多，能否有人愿意参加，真不好说。”当团队来到一所学校招募志愿者，这所学校的校长直言，招募结果能不能如愿，不敢“打保票”。
为了鼓励孩子们积极参与科学研究，项目组特别设计了志愿者证书，倪鑫主动出镜，通过录制视频演说，动员孩子们以“科学研究志愿者”的身份积极参与到项目中来。
没想到，视频在学校播出后，报名人数远超预期，让当时心有疑虑的校长和老师们都感到震撼和惊诧。“孩子们的热情让项目得以顺利开展，相信当志愿者证书送到孩子们手中时，一颗热爱科学研究的种子也随之种在了他们心中。”聊起这段往事，倪鑫欣慰地说。
宋文琪回忆，那段时间，为了不耽搁孩子们正常吃早饭和上学，每一次到中小学、幼儿园开展流调、采集样本、收集数据，团队成员都要提前一天做好流调现场的准备与消毒。当天早上6点半，检验中心、医务处、门诊部、护理部派出的医护人员以及专业的流行病学调查人员共30多人就会准时到位，利用孩子们早饭前一个多小时的时间完成所有工作。一个冬天的早晨，检验中心的老党员金芳骑车在赶往学校的路上摔了一跤，顾不上疼痛爬起来接着往学校赶，等坚持完成了采集和检测的任务，到医院做检查时才发现肋骨骨折了。
在大家忘我的努力下，儿童医院牵头组建了包含24家分中心以及临床、检验、保健、流行病学与统计学专家参与的多中心协同研究网络，在我国东北、华北、西北、西南、华中、华南、华东7个地区的22个省份，完成了15150位零至18岁健康儿童青少年的流行病学调查。为了确保数据具有代表性，每个地区入选参考个体约1800人，参考个体数量在18岁以下各年龄段人群中均匀分布。
彭晓霞介绍，为了保证筛选出健康的儿童，项目组在征得家长知情同意后，对所有健康儿童志愿者先后通过问卷调查、体格检查、实验室排查等程序，排除先天性疾病、慢性系统疾病、肥胖、两周之内发热及罹患各种急性疾病等身体异常情况的参考个体。在血液采集前，入组的儿童还要经过饮食、运动等方面的指导。
“建立参考区间后，我们又重新招募了7557名儿童青少年，完成了参考区间的盲法验证。”彭晓霞说，在对参考区间验证时，他们按照参考区间建立时的性别、年龄亚组划分标准，将验证数据划分亚组后，对各地区的验证数据分别与相应亚组的参考下限与上限值进行比对。当超出参考区间范围的验证参考值所占比例大于10%时，则提示该参考区间可能不适用于该地区。
在获得满意的验证结果后，为了确认参考限值的专业可行性，团队还多次征求临床专家、检验专家、流行病学和统计学专家的意见，最终确立了参考区间。长期以来，儿童检验指标没有参考标准的“卡脖子”问题终于得到了解决。
“我们由衷地感谢每一位小志愿者，正是你们贡献出的点滴热血，让儿童参考区间的建立和推广有了坚实的基础。也许，当你们长大后，有了自己的孩子，再回过头来看，更能体会我们联手一起做的这件事，对于这个世界来说有多重要。”倪鑫感慨地说。
以科学矫正成见
不久前，刚当上妈妈的范遥忧心忡忡地来到儿童医院咨询。女儿出生不久就因脑膜炎住院治疗。新生儿病房不能陪护，只有两周大的宝宝独自在病房里治疗，新爸爸、新妈妈每一天都活在煎熬中。
20多天后，女儿终于痊愈回家了。但检验结果中，肝功能指标却远超正常值范围，医生建议出院后定期复查。自此，范遥开始定期带着女儿来到医院，扎头皮针，抽静脉血。“每每听到怀中幼小柔弱的宝宝撕心裂肺的哭声，我都忍不住跟着掉眼泪。”说着，范遥又红了眼眶。她说，每次取化验单之前是她最揪心和忐忑的时刻。“一旦指标不正常，就得继续给孩子喂药，无休止地复查。”
儿童医院的专家查看了患儿的化验指标，发现丙氨酸氨基转移酶（ALT）与天冬氨酸氨基转移酶（AST）的数值徘徊在55左右。“这个数值超过原来成人区间高值40，但尚没有达到新版儿童区间中28天至1岁区间的指标高值71。孩子是正常的，可以不用复查了。”听到国内权威专家给出的结论，范遥的泪水夺眶而出。
“这也是新参考区间做出的一大重要贡献——它科学地矫正了原有参考区间的异常率。”彭晓霞说。
她举例，血肌酐是肾功能评价的重要指标，多年来儿童血肌酐水平评价一直以成人区间为标准，这是不准确、不适宜的。在新参考区间应用后，研究团队发现，儿童血肌酐的异常率由47.1%下降到了17.5%。
“新的参考区间试行前，我们拿到的调查数据显示，47.1%的门诊患儿血肌酐水平偏低，这是不符合临床实际情况的。”彭晓霞解释，儿童血肌酐在刚出生后处于一个较低的水平，随着年龄增长而升高。低龄儿童，尤其是6岁以下的儿童，血肌酐水平远低于成年人，如果采用成年人的参考区间评价，可能会导致很多血肌酐水平明显升高，甚至达到病理状态的孩子仍被误判在“健康”范围内。这就可能造成漏诊，导致临床干预延迟。在新标准使用后，这部分比例下降至11%。
而更具意义的改变是，血肌酐异常偏高的门诊患儿比例，从原来的0.2%上升至了6.5%。这意味着，原来被忽略的6.3%的患儿肾功能异常情况应该得到关注。“儿童参考区间使用前，有些儿童急性肾损伤的预警被忽略了，如果因为没有得到及时干预和救治造成不可逆的病理性损伤，这是非常令人遗憾的。”彭晓霞说。
又如白细胞计数的参考区间，成年人正常值的范围在4至10（×109/L），而几乎所有的临床医生都清楚，儿科患者年龄越小，检验数值会越高。但到底高出多少是正常的，却始终没有循证依据。
儿童参考区间在此处的空白带来的影响是巨大的。患儿因指标超过成人正常值，而被诊断为发生感染，误用抗生素的情况时有发生。按照成人参考区间，有些儿童入园体检不合格，耽误入园或被要求就医治疗。
为解决这样的困境，项目组通过全国多中心调查，汇总大数据，终于呈现出一个客观反映儿童生长发育过程特点的参考区间。区间被细化为28天至6个月、6个月至1岁、1岁至2岁、2岁至6岁、6岁至13岁、13岁至18岁共6个子区间。尤其是2岁以下的儿童，白细胞计数值在约14以内都属于健康范围，与成人的区间高值10相去甚远。
不久前，一个6月龄的患儿因先天鼻泪管堵塞来到儿童医院。这是一种常见于新生儿和幼儿的疾病，患儿内眼角处时常含着泪水，有些还会出现脓样的分泌物。这种情况需要进行鼻泪管再通术治疗，但患儿血常规化验结果显示，白细胞总数超过了12（×109/L）。这个数值超过了成人的标准，但如果采用新的儿童参考区间，患儿的白细胞总数则在参考范围内，不影响手术操作。由此，医院第一时间为患儿进行手术，孩子的症状及时得到了缓解，也避免了反复检查带来的麻烦。
新的儿童参考区间已于今年10月1日起在全国范围内施行。倪鑫说，“儿童版”卫生行业标准的实施不仅会减少不必要的就医需求和医疗资源的浪费，还将改变儿科医生的临床诊疗、用药决策。“可以预见，它必将提高我国儿童健康评估与疾病诊断的准确性，随着更多医疗机构的进一步验证与采用，将为实现我国儿科检验标准化和医疗机构间检验结果的互认提供保障。”
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