2021年10月6日，世界卫生组织（WHO）正式推荐RTS,S/AS01 (RTS,S)疫苗，给疟疾高负担地区的儿童广泛使用。
这是人类历史上，第一支疟疾疫苗。
人类VS疟原虫，这场亘古至今的战争，能否终结于WHO的一声令下呢？
欢迎收看由九九解说的——人类大战疟原虫战况。
这场战斗的结果和所有人都有关 | Pixabay
Round 1
几十万年前，非洲大地上，原始人类与野生疟原虫相遇了。
疟原虫使用 技能“蚊虫叮咬”，成功搭蚊子的顺风车，进入人体寄生。
之后的数十万年，人类使出技能 “奇怪衣服”“硬抗”等尝试治疗。
然，无济于事。
第一局，人类失败了……
2021年6月30日，世界卫生组织宣布 中国正式实现无疟疾。然而在此之前，中国本土疟疾清零已经近四年，逐渐退出我国公共卫生的中心舞台。在生活中，疟疾似乎已经变得陌生。
然而，在人类的发展史中，疟疾投下的死亡阴云，如影随形多年。根据研究推测， 恶性疟原虫的起源可能在几十万年前。在原始人类还在非洲时，人类和疟疾的战役就已经打响了 [1] 。
疟原虫的孢子体丨Wikimedia Commons, Ute Frevert & Margaret Shear / CC BY-SA 2.5 (https://creativecommons.org/licenses/by-sa/2.5)
而在这个阶段，人类毫无还手之力。欧洲、亚洲等各地历史记载里，都可以看见疟疾造成的大面积伤亡。
出生于1773年的欧洲地质学家约翰·麦克卡洛克（John MacCulloch），将欧洲极低的预期寿命归因于疟疾——荷兰预期寿命25岁，英国50岁，法国部分地区甚至只有22岁。
他活着的时候还不知道疟疾的病原体是什么，将其称之为看不见的未知之毒，并把意大利语中代表着脏空气含义的malaria一词，引入英语来指代疟疾 [2] 。为了防止吸入污染的空气，鸟嘴医生的装扮，一度在欧洲抗击疟疾时成为主流。
中世纪抗击瘟疫的医生会给自己戴上鸟嘴面具 | Public domain
在中国古代，疟疾就是在岭南、川贵一带神出鬼没的瘴气，可杀人于无形之中，导致当时的古人认为南方就是蛮荒危险之地。
由于对疟疾的认识浅薄，这局人类和疟疾的战役，可谓是敌暗我明，难以抵抗。
当然，在这个阶段，人类还有一个更原始的武器—— 自然选择。
科学家发现，地中海、非洲、印度等地区的一些人，患有一种奇怪的基因遗传疾病，镰刀型红血球。有这种红血球的人，会面临贫血的困扰，血液输氧能力很弱，血管还容易堵塞，严重者可能会威胁生命。
正常红细胞中的红血球（上）和镰刀型红血球（下）的对比 | Public domain
为什么携带这种基因的人，没有在自然选择中被淘汰呢？因为疟疾。
镰刀型红血球病患者，对疟疾有一定的抵抗能力。而且，这是一种隐性的基因突变，只有两个染色体都发生突变，才会导致严重的贫血。相比疟疾带来的死亡阴影，贫血算得了啥呢？
因此，虽然疟疾凶猛，但人类也在反击，只不过代价昂贵——在自然选择中，一代代人倒在了疟疾脚下。
Round 2
进入大航海时代，
人类获得 道具“金鸡纳树”并提取了“ 奎宁”，
工业时代，道具升级，合成了与奎宁结构相近的抗疟药“ 氯喹”。
疟原虫使用技能“ 变异”提高了抗药性，氯喹效果降低。
人类使用技能“诺贝尔奖”，并获得道具“ 青蒿素”。
疟原虫再度使用“ 变异”变异技能尝试提高抗药性。
战局变得胶着了起来……
在秘鲁的传说中，Loxa地区的一次地震，让周边的大量金鸡纳树落入湖中，导致湖水拥有了治愈神秘发烧疾病的能力。此后，当地人学会了使用金鸡纳树皮治疗疟疾。幸运的是，金鸡纳树皮中，真的含有有效的抗疟成分—— 奎宁[3] 。
金鸡纳树 | Public domain
伴随着大航海时代的到来， 奎宁这种特效药传遍了全球。1693年，树皮磨成的金鸡纳霜，甚至拯救了地球对面的大清朝皇帝康熙。凭借化工优势，德国科学家在1934年人工合成了结构和奎宁十分相似的抗疟药—— 氯喹。
尽管疟原虫不如病毒一般，突变能力强大，但伴随抗疟药物的使用， 疟原虫也逐渐产生了抗药性。
后续研发的多种药物，包括乙胺嘧啶、青蒿素等，在一定程度上都面临耐药问题 [4] 。可以说，只要一种药物使用的时间够久，疟原虫就能进化相应的耐药株。
药物终究是有极限的，因此，人类不能仅仅依靠药物治疗来对抗疟疾。
疟疾的两个宿主分别是 蚊子与人类，灭蚊与隔绝蚊子，也是很好的防治疟疾手段。
世卫组织所编纂的疟疾病媒控制指南中，强烈建议在疟疾肆虐地区使用喷涂杀虫剂（拟除虫菊酯与胡椒基丁醚同时使用）的蚊帐，或者在室内喷洒滞留杀虫剂 [5] 。这两种方法在对拟除虫菊酯抗低的地区，能杀灭60%-90%的蚊子。即便在抗性较高的地区，也能杀灭近30%的蚊子。再加上蚊帐的物理隔绝，部分地区蚊子吸血成功率甚至可以低至10%以下 [6] 。
灭蚊与隔绝蚊子，也是很好的防治疟疾手段 | Pixabay
但直至今日，即便有了药物与阻断传播的手段，2019年仍有2.29亿人次疟疾病例，死亡超过40万人。其中超过90%的病例与死亡出现在非洲，幼儿的死亡病例甚至超过六成 [7] 。
在我们的视线之外，有人还活在疟疾的阴云之下。
Round 3
人类研制出了道具“ 疫苗”，并消灭了天花。
疟原虫远比天花病毒复杂，不怕疫苗道具
人类对疫苗使用技能“ 升级”，对疟原虫十分有效
疟原虫血条骤减……
自从牛痘发明以来，人类便有了 另一条对抗疾病的道路——疫苗。
疫苗可以让人的免疫系统，针对不同的病原进行模拟作战。这样，当病原进入人体后，立刻就会被消灭。在这条路上，天花便是人类第一个消灭的疾病。
然而，相比天花病毒， 疟原虫（原生动物门孢子纲下的一类动物） 的结构更为复杂。一般来说，病毒可能只有十几种蛋白，但目前已知的疟原虫蛋白质，就超过5000多种。想从疟原虫诸多的蛋白质中，找到合适的靶点制作疫苗并不简单。
同时，疟原虫具有极其复杂的生命周期。仅在人体内便可分为红细胞前期、红细胞外期、红细胞内期 [8] 。不同时期的疟原虫，蛋白质表达、形态，以及寄生地点有很大差异，这意味着，针对不同时期的疟原虫，可能需要设计完全不同的疫苗。
这些因素，都增加了疟疾疫苗的研发难度。
但除了技术上的难题，疟疾疫苗研发还 面临资金短缺的困难。如今，疟疾肆虐的地区，主要是低收入地区，而这些地区并非售卖疫苗的好市场，制药公司自然缺乏投资的动力。
研发困难、利润低，导致疟疾疫苗的研发人员远少于其他疫苗 [9] 。
但是人类的英雄主义，往往源自那些明知不可为而为之的行动。一款有效的疟疾疫苗，终于问世了。
RTS,S/AS01 (RTS,S)疫苗很可能为人类战胜疟原虫立下汗马功劳 | Pixabay
2021年10月6日， 世卫组织发布了在亚热带地区儿童中，广泛使用疟疾疫苗RTS,S/AS01 (RTS,S)的建议。
RTS,S/AS01 (RTS,S)疫苗主要针对红细胞前期的疟原虫，可以阻止疟原虫从血管中进入肝脏寄生。在2009年-2011年的非洲临床实验中，这款疫苗取得了不错的效果：接种疫苗18个月后，能降低约四成的病患数量。
另一方面，基于辐射减毒制造疫苗的思路也没有停。一款名为PfSPZ的疫苗便是基于此思路，也在近期的实验中，也展现了较为不错的效果与较高的安全性。在新冠疫苗研发中大放异彩的mRNA技术，也被投入到疟疾疫苗的研发 [10] 。
然而，RTS,S/AS01 (RTS,S)疫苗能否终结全球的疟疾？ 仅凭这一款疫苗，比较难。
虽然RTS,S/AS01 (RTS,S)疫苗能降低约四成病患，但这也意味着其保护率只有30~40%左右，也就是说，想要根除疟疾， 还需要搭配其他的措施，比如药浸蚊帐、新的抗疟药物、完善的疫情监控系统等等。
而这些措施的实现，还需要全球的多边合作。目前，超过90%的疟疾发生在非洲大陆最贫困的国家，比如尼日利亚、刚果、乌干达，这些地方经济落后、卫生基础设施薄弱。因此，在防控疟疾方面，他们需要大量的资金和技术支持。
而且，在全球经济、文化交流越来越多的今天，疟疾跨境传播非常简单，只要有一个国家还有疟疾，全球就仍旧面临疟疾爆发的风险。所以，消灭疟疾，需要全球的政府、健康组织以及人道主义机构的重视和合作。
或许，在不远的将来，在更安全、更有效的疫苗助力下，通过全球多边合作，疟原虫VS人类这场旷日之久的战争，将会有结束的可能了。
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参考文献
[1]Virginie Rougeron, Larson Boundenga, Céline Arnathau, Patrick Durand, François Renaud, Franck Prugnolle, A population genetic perspective on the origin, spread and adaptation of the human malaria agents Plasmodium falciparum and Plasmodium vivax, FEMS Microbiology Reviews, 2021;, fuab047, https://doi.org/10.1093/femsre/fuab047
[2]Deb Roy R. Malarial Subjects: Empire, Medicine and Nonhumans in British India, 1820–1909.[M]Cambridge (UK): Cambridge University Press; 2017 Sep. Chapter 2
[7]https://www.who.int/news/item/06-10-2021-who-recommends-groundbreaking-malaria-vaccine-for-children-at-risk
[8]刘凌云，郑光美. 普通动物学 第4版[M]北京：高等教育出版社.2009.8
[9]https://www.cdc.gov/malaria/malaria_worldwide/reduction/vaccine.html
[11]Nussenzweig RS, Vanderberg J, Most H, Orton C. Protective immunity produced by the injection of x-irradiated sporozoites of plasmodium berghei. Nature. 1967;216(5111):160-2.
作者：九九
编辑：小贩儿
排版：洗碗
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