美国著名华裔科学家、诺贝尔奖获得者朱棣文曾说过,21世纪的生物工程就是研究基因工程与蛋白质工程,研究蛋白质,某种意义上讲,就是研究多肽。
1838年,荷兰科学家格利特·马尔德发现了蛋白质——由氨基酸以“脱水缩合”方式组成的多肽链经过盘曲折叠而形成的物质。格利特的发现打开了人类研究肽的大门,为人类生命科学书写了重要的一笔。
“肽”与诺贝尔
1902年,伦敦大学医学院的两位生理学家贝利斯(Bayliss)和斯塔林(Starling)在动物胃肠里发现了一种能刺激胰液分泌的物质,他们把它称为胰泌素。这是人类第一次发现的多肽物质,由于这一发现开创了多肽在内分泌学中的研究,影响深远,诺贝尔奖委员会授予他们诺贝尔生理学奖。
与此同时,德国有机化学家赫尔曼·埃米尔·费雪引入肼类作为研究糖类结构的有力手段,合成了多种糖类,在理论上搞清了葡萄糖的结构。费雪还开拓了对蛋白质的研究,确定了氨基酸通过肽键形成多肽,并成功合成了多肽,费雪也因此被授予诺贝尔化学奖。
1921年,加拿大生理学家弗雷德里克·班廷和贝斯特首先发现了胰岛素这个蛋白质激素,得出人胰岛素由A、B两个肽链组成的结论。1922年,班廷利用胰岛素进行第一例临床试验,并获得成功。随后,多伦多大学的麦克劳德教授又改进提取方法,使胰岛素实现批量生产。因此,1923年班廷和麦克劳德获得诺贝尔生理学或医学奖。
20世纪30年代到50年代,多肽的结构分析、生物功能等研究都相继取得成果。1931年,一种广泛分布于细神经纤维内的一种神经肽——P物质被科学家发现,它能够兴奋平滑肌并能舒张血管而降低血压,开启了多肽类物质对神经系统的影响研究先河,并正式将这类物质称为神经肽。
在这些科研成果的积淀下,1953年,由美国生物化学家文森特·迪维尼奥(Vincent du Vigneaud)领导的生化小组第一次完成了生物活性肽催化素的合成。1955年,文森特因此获得诺贝尔化学奖。
1952年,意大利著名神经生物学家蒙塔尔奇尼和美国科学家斯坦利·科恩一起发现了小鼠交感神经纤维生长加快、神经节明显增大这一现象,并发现是一种叫“神经生长因子”(NGF)的多肽在起作用。1986年,两人因发现“神经生长因子”和“表皮生长因子”一同获得诺贝尔医学奖。
1955年,英国生物化学家弗雷德里克·桑格(Frederick Sanger)建立了蛋白质氨基酸的序列分析方法,完成了第一个蛋白质——牛胰岛素51个氨基酸的全序列测定,开辟了人类认识蛋白质分子化学结构的道路,为此,1958年他第一次获得诺贝尔化学奖。此后,他又多次创造了RNA序列分析新技术。1978年,桑格建立了更为简便、快速、准确测定DNA序列的“链末端终止法”,随后完成了人线粒体DNA的全序列分析,为整个生物学、特别是分子生物学研究的发展开辟了广阔的前景。他于1980年再次荣获诺贝尔化学奖。
1963年,美国生物化学家罗伯特·布鲁斯·梅里菲尔德(R.B.Robert Bruce Merrifield)首次提出了固相多肽合成方法(SPPS),这个在多肽化学上具有里程碑意义的合成方法,带来了多肽有机合成上的一次革命,他于1984年获得诺贝尔化学奖。
随着20世纪六七十年代我国科学家完成了创时代意义的结晶——牛胰岛素合成工作,国际上各种肽自动合成仪、多肽缩合试剂相继出现和发展以及内源性肽的分离技术的成熟,1999年,德裔美国人生物学家古特·布洛伯尔(Günter Blobel)因发现信号肽被授予诺贝尔生理学或医学奖。
2004年,以色列科学家阿龙·切哈诺沃、阿夫拉姆·赫什科和美国科学家欧文·罗斯3位科学家发现,一种被称为泛素的多肽在蛋白质降解过程中扮演着重要角色,并进一步发现了这种蛋白质降解过程的机理。他们在研究细胞控制蛋白质运动方面做出了卓越的成就,对在DNA修复和控制、治疗人类疾病方面具有重要意义,因而荣获2004年的诺贝尔化学奖。
“肽”与蛋白质
实验证明,蛋白质在人体中的功能与作用是由肽来完成的。近两年的科学研究认为,人体吸收蛋白质的主要形式不只是以氨基酸,还以小肽的形式吸收。生物学家将肽称为“氨基酸链”,将小分子活性肽统称为“生物活性肽”。
截至目前,科学家在生物体内已发现几百种肽。近10年的研究表明,肽不仅是蛋白质代谢的产物,而且也是重要的生理调节物。肽的重要性在于调节体内各个系统和细胞的生理功能,激活体内有关酶系,促进中间代谢膜的通透性,或通过控制DNA转录或影响特异的蛋白合成,最终产生特定的生理效应。
除此之外,肽可以合成细胞,并调节细胞的功能活动。在人体内,肽作为神经递质,传递信息,间接刺激肠道受体激素或酶的分泌而发挥生理作用;作为运输工具,将各种营养物质与维生素、生物素、钙及微量元素输送到人体各细胞、器官和组织;作为生理调节物,全面调节人体生理功能,增强和发挥人体生理活性。因此,它们既是人体组织细胞再生的基础物质,又具有独特的生理功能,既可以促进细胞的新陈代谢,还与免疫功能直接相关,是机体完成免疫功能和进行免疫调节的重要活性物质。
随着我国在生命科学和生物技术研究和应用的高速发展以及进行产业化生产技术的日趋成熟,推动了小分子肽科技向生产领域的转化和释放,小分子肽迸发出前所未有的市场价值,产业市场不断扩大。《2017年版中国肽市场现状调研与发展趋势分析报告》显示,全球小分子肽产业正在高速增长,其年复合增长率近25%。
“肽”的新时代
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