据美联社等多家媒体报道，美国马里兰州的医生首次将基因编辑猪的心脏移植到了人类患者身上。

手术于美国时间上周五进行，目前患者状况良好，还在观察中以评估移植是否真正成功。

猪心换人心是一次大胆的尝试，充满困难与风险，但同时它也提供了潜在的希望。

图 | 微博@时间视频

7小时换猪心，暂无排斥反应

接受移植手术的是一位叫做大卫·贝内特（David Bennett）的57岁男性， 他患有终末期心脏病，不符合人体心脏移植手术以及使用心脏辅助装置的条件。于是，接受异种移植成了贝内特活下去的唯一希望，根据马里兰大学医学院提供的一份声明，他在手术前一天说：“要么死，要么做移植手术。我想活下去。”

贝内特 | UMSOM /Handout via REUTERS

美国食品药品监督管理局（FDA）于去年 12 月 31 日批准了该手术的紧急授权——当患者的生命安全受到威胁、又没有其他选择时可以使用。手术中使用的基因编辑猪来自于弗吉尼亚州的一家医药公司Revivicor，特别之处在于，该猪经过多种基因编辑。

手术在当地时间今年1月7日进行，用时7小时。1月10日，医生表示手术3天后贝内特状况良好，这表明基因编辑动物的心脏可以在人体内发挥作用并且没有立即引起排斥反应。不过目前判断该手术是否成功还为时过早，接下来的几周是关键，医生将仔细监测贝内特的心脏、免疫系统状况以及有无并发症。

对于全球首例人体移植基因编辑猪心脏，纽约大学朗格尼医学中心的罗伯特·蒙哥马利（Robert Montgomery）博士表示：“这是一个真正了不起的突破。我自己患有遗传性心脏病，我为这个消息而激动，为它给我的家庭和其他病人带来了希望而激动。”

但担忧和争议依然存在。美国生物伦理学教授阿特·卡普兰（Art Caplan）对该移植手术表示了担忧：“我希望他们现在有数据来支持这一尝试，基于他们的动物研究。”美国移植器官严重短缺，卡普兰知道动物器官或许是一种解决方法：“问题是，我们能否在对第一批志愿者伤害最小的情况下，达到我们的目标。”

手术进行中 | UMSOM /Handout via REUTERS

猪心换人心，困难重重

移植，是很多终末期器官衰竭的治疗方法。中国的器官移植等待名单上有超过30万人，但每年只有约1.6万个器官可用。如果异种移植可以实现，将明显缓解器官紧缺的问题。

至于提供器官的物种，猪并不是最初的首选。从20年代到90年代，人们一直在尝试使用狒狒等灵长类动物的心脏、肾脏和肝脏进行移植，但由于繁殖困难、器官大小差异、跨物种传染疾病及伦理等问题，移植并不成功。

而猪产仔数量大、成熟期短、体型大小及生理特点与人类比较接近，异种动物病风险低，基因工程技术便于实施。于是，90年代之后，猪逐渐成为最有潜力的提供器官物种。

数十年前，猪的心脏瓣膜已经被成功用于治疗人类心脏病，可以在心脏中替代人类瓣膜的作用。然而，用整个猪心脏顶替人类心脏的手术一直没有获得成功。

移植排斥反应

困难主要在于猪与人类的基因差异很大，跨越物种的异种移植会导致严重的免疫排斥反应。猪心瓣膜中的猪细胞已经被去除，但完整猪心脏进入人体后，会受到攻击和损伤。

人体内储备着多种对抗外来异物的抗体，其中也包括抗猪抗体，在猪心脏进入人体后几分钟到几小时内，这些抗体会与猪细胞上的抗原结合，激活一系列因子，迅速导致猪细胞损伤及血管破坏，猪心脏失去功能，最终移植失败。这个过程也被称为超急性异种移植排斥。

之后的数天至数周，人体内的免疫细胞也会参与攻击，直接导致猪细胞死亡及炎症反应（细胞异种移植排斥），其后还有更为长久的慢性排斥反应。相对于人与人之间的同种异体移植，人体对猪器官的排斥反应更加强烈。

据马里兰大学医学院称，为了避免排斥反应，研究人员为猪敲除了3个导致人类排斥的基因，并添加了6个帮助人类免疫系统接受猪心脏的基因。另外，贝内特术后可能需要通过药物抑制免疫系统，以保护移植猪心脏。

图 | UMSOM /Handout via REUTERS

传染性疾病

人与人之间的器官移植存在传播疾病的风险，猪心脏进入人体后，也可能会将猪携带的病原体传递给人，使人患病。为狒狒进行猪心脏移植的研究中，有狒狒术后因感染猪巨细胞病毒而死亡。

对于大多数猪的病毒、细菌和真菌，可以通过检测与挑选、控制繁殖条件、早期断奶和胚胎移植等消除。然而，猪内源性逆转录病毒可整合到猪基因组中，灭活难度更大。

降低感染风险需要严格的微生物监测和报告、传染性诊断分析的开发、移植源动物的繁殖和检疫工作。

其他困难

因为猪与人的凝血系统分子有差异，部分猪因子无法调节人体的凝血，血小板功能也受到影响。所以移植手术后，凝血障碍可能导致猪心脏血管内形成血栓，造成心脏的缺血与损伤。如果情况进一步进展，凝血物质消耗可能导致人体全身凝血障碍，成为影响人存活时间的主要问题。患者可能需要抗凝等治疗调整凝血功能。

在之前的研究中，猪心脏被移植到灵长动物体内后出现了异常的心肌肥大与心脏体积增大。为预防心脏功能因此降低，研究人员为猪敲除了一个与之相关的基因。

面对这些问题，研究人员不断在灵长类动物中进行猪心脏移植的尝试，贝内特的手术医生在5年内为约50只狒狒进行了猪心移植。最初，未经基因编辑的猪心脏仅能在受体动物体内存活4~6小时。之后，经过基因编辑、免疫及凝血功能调节等各方面改进，移植成功率明显提高，而且接受移植的灵长类动物可存活半年以上，为人类的异种移植提供了可能。

图 | UMSOM /Handout via REUTERS

猪的肾、肝、肺，也在研究中

贝内特并不是第一个接受猪器官移植的人，在2021年10月，纽约大学朗格尼健康医疗中心首次将猪的肾脏移植给人类。外科医生将基因编辑猪的肾脏与脑死亡患者的血管相连，观察到肾脏开始工作，没有立即发生排斥反应。近期，研究者将基因编辑猪的肾脏移植至恒河猴体内，已将最长生存期延长至一年以上。

相对于心脏和肾脏，猪肝移植更难进行，因为涉及的异种排斥相关分子机制更为复杂，血栓性微血管病和凝血病似乎更严重。目前，猪肝移植物的存活时间在狒狒中约为一个月。猪肺是受凝血功能障碍损害最严重的器官，近期，接受基因编辑猪肺移植的灵长类动物存活时间约为半个月。另外，以移植治疗糖尿病、帕金森病等疾病的研究也在进行中。

因此，心脏和肾脏可能是最先用于临床异种移植的两个实体器官，其他器官的移植在应用到人体之前，可能需要进一步的基因工程和免疫抑制治疗调整。

或许正如器官共享联合网络首席医疗官大卫·克拉森（David Klassen）说得那样，可以将本次移植视为分水岭事件，但同时它也只是探索异种移植最终是否可行的初步步骤。异种器官移植的探索与尝试，还需要更多的伦理讨论与数据、技术支撑。

参考文献

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https://edition.cnn.com/2022/01/10/health/genetically-modified-pig-heart-transplant/index.html

[3] Lu T, Yang B, Wang R, Qin C. Xenotransplantation: Current Status in Preclinical Research. Front Immunol. 2020;10:3060.

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作者：代天医、黎小球

编辑：odette

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