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作者 | 周亦川

编辑 | 袁月

1月7日，美国马里兰大学医学院完成全球首例转基因猪心脏移植手术，患者术后三天情况良好，实现由猪心脏泵血。报道指出，科学家使用了一颗经基因编辑的猪心脏，敲除部分基因避免急性免疫排斥；同时，这名患者身体状态已不支持人源心脏移植，该手术得到了美国FDA的紧急授权。目前，这名患者正在接受监测，观察长期效果。

此次手术的成功是否代表异种移植手术指日可待？就在上个月，《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表综述《免疫和基因组工程代表可移植组织的未来》，总结了异种（尤其是猪）移植领域的进展。

文章指出，先天性异常、创伤、疾病或衰老导致的组织和器官衰竭导致各类疾病的发病和死亡。尽管合成和机械装置替代人体组织研究方面取得巨大进展，但很多生物功能还不能通过这些机械装置复制。近年以来，生物材料支架、干细胞、祖细胞、生物信号分子的单独和组合使用促进组织愈合和再生具有临床应用前景，但器官移植仍然是最好的治疗选择。

人源的器官来源远远满足不了当前移植手术的巨大需求，如果能用动物器官替代，将为大量器官衰竭患者带来福音。目前，基因工程技术可以克服跨物种的免疫反应限制，通过敲除细胞表面糖抗原机制基因，可以很大程度上消除对动物器官长期已知的超急性免疫反应。另外，与异种移植相关的挑战包括与动物相关的人畜共患病，以及患者能否接受动物器官的社会文化，也是异种移植必须克服的难点。

猪是一种人类异种器官的潜在理想来源。猪与人器官大小和形状相似，易于获得，且猪基因组可以通过酶工程改造编辑，比如近年来颇受关注的“基因剪刀CRISPR-Cas9”。猪与人类亲缘关系比非人类灵长类动物更远，因此通过移植器官传播病原体风险更小。我们可通过PCR监控供体动物有没有病原体。

过去几年间，异种移植领域取得了两项值得注意的进展。第一项进展是关于猪内源性逆转录病毒序列（PERV）转移到转化的人体组织培养细胞这一安全性问题，简单来说，就是猪的内源性逆转录病毒可能感染人类，移植最终导致更严重的疾病。为了完全消除这一风险，科学家使用CRISPR-Cas9技术，从PK15猪肾细胞和成纤维细胞的猪基因组中去除了存在的全部62个PERV拷贝，被《科学》称之为“迄今为止最广泛的CRISPR编辑壮举”。这个工作扫除了10多年前发现猪内源性逆转录病毒后在这个领域的最大的安全障碍，也重新燃起了大家对异种器官移植的信心。

另外一组有可能彻底改变异种移植的变革性实验，是制造出了器官特异性的种间嵌合体（也可被称为“外生”）。如图所示，所谓“异种移植”是指将猪的基因组改造删除主要抗原，添加特定的人类转基因，改善移植肾体内存活能力。而“外生”是将人类干细胞注射到免疫工程改造的猪的胚泡内，制造具有人类基因组的肾脏，移植到受者体内。

还有一种跨物种创新的方式，是将人的移植肺与猪的循环系统连接，通过体外交叉循环的方式让受损的肺恢复到足够健康的状态，这种策略可大大增加人类肺的可用性，让一些原本丢弃的肺可被移植。

目前，猪材料制成的生物心脏瓣膜已广泛用于心脏瓣膜病的治疗，完整猪或其他动物器官将来又会有哪些应用前景？器官免疫排斥、人畜共患病风险、动物材料潜在的遗传风险、以及移植后的社会伦理问题，都是异种移植不可忽视的挑战，动物器官能否成功用于临床治疗，值得关注和期待。

参考资料：

1. NEJM

Immune and Genome Engineering as the Future of Transplantable Tissue

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMra1913421

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