文章作者：滕宇航，高特佳执行合伙人，拥有生物医药理工科和金融类复合背景，熟悉资本运作、注重价值投资，聚焦大小分子创新药、细胞疗法、基因治疗及IVD领域，对细分行业发展趋势有敏锐判断，擅长在企业发展早期（A、B轮）实现精准布局。投资案例包括康方生物（09926）、天广实生物、韬略生物、礼进生物、思康睿奇、新元素医药等。
2015年以来的药审改革开启了国内创新药行业浪潮，近年国内新药研发体系逐步升级，热门靶点的布局进入收获期，一批biotech成长为具备商业化能力的biopharma，以License-out为代表的出海交易频现，同时也伴随着估值泡沫与同质化问题的愈发凸显，中国新药路在海外，却并非坦途。
一、为什么要出海：研发投入与募资/支付端的艰难博弈
1、研发高投入：仅以百济神州为例，2月28日，百济神州发布2021年美股年报，2021年度收入约12亿美元，同比增长约280.8%；实现归属于公司的净亏损约14.1亿美元，较2020年度亏损有所收窄；公司研发费用约14.6亿美元，同比增加约1.6亿美元。另一家龙头恒瑞医药在2021年11月20日公告，将此前的研发费用在发生时计入当期损益变更为根据研发项目所处的不同阶段区别对待。过往，恒瑞将研发项目的所有支出于发生时全部费用化处理。
2、资本低反馈：资本市场上，2021 年下半年创新药指数跌幅明显。截至2021年年底整个板块的估值已经从 2020 年最高点 98.8 回落到 39.89，而最近4 年中处于平均估值水平 51.64。IPO看，2021 年以来，在港上市的中国制药、生物科技与生命科学企业为19 家， 略多于 2020 年的 16 家。但 IPO 募资总额 438.07 亿港元比上一年的 576.41 亿港元下降了约 24%。
3、支付渐收紧：2020年，我国基本医保基金收入24846亿元，增速为1.74%；同年我国基本医保基金支出为21032亿元，增速为0.85%，收入增速大于支出增速，且均呈现放缓趋势。原因主要是：受疫情影响，全国多地实施阶段性减半征收职工医保单位缴费，使得职工医保收入较上年下降。
2018-2019年医保基金支出增速连续两年高于收入增速，但在2020年实现反转。医保基金盈余方面，2020年我国医保基金盈余为3814亿元，增速为6.92%，与前两年相比，增速有较大幅度的提升。医保基金支出增速下滑明显的原因主要是：国家医保局开展了价格谈判、集采等控制药价的措施。2021年《医保药品管理改革进展与成效蓝皮书》指出，集采以来，患者用药负担明显减轻，医保基金压力大大缓解。截至2021年9月，累计节约医保基金费用约2500亿元。
PD1国内实际销售额，增长遇到极大瓶颈
研发的投入需求是迫切的，同时资本是现实的，如果难有高额的回报，无论是融资的困境还是二级市场的估值下降，都会在短时间内直接的体现出来；同时支付端尤其是最大的支付方医保的控制力度也是近乎刚性的。所以创新药公司继续只讲针对中国市场的故事，尤其是在同行的产品线过于相似的情况下，已经逐渐成为了一个伪命题。
二、为什么能出海：产业链十年的积累
做过去几十年，中国医药历经了从“仿制→仿创结合→创新，良莠不齐→唯优取胜，国内→出海”的整个发展历程，恒瑞的发展史就是一个典型的代表。
仿创结合+仿制药阶段（2003-2015年）：薄弱的中国医药产业度过了从零开始、仿制常用药的阶段，逐步进入仿创结合和高端仿制药阶段。期间经历了医保快速扩容期，国内企业但凡有好的品种都经历了快速增长，2010年起告别了野蛮生产期，我国开始逐步步入医保控费阶段。
创新+国际化阶段（2015-至今）：2015年7.22事件开始的临床自查打响了药政改革的第一枪，随着CDE快速审评审批等一系列鼓励创新的政策不断推出、中国自主创新药如泽布替尼在海外上市及License out deal数量、金额屡创新高，新老药企纷纷进行创新布局。
薄弱的研发基础+快速回流的人才+宽松的专利制度+热情的资本+注册制IND审批，掀起了创业和发展的狂潮。2010年左右大量海归科学家在资本吸引下回国创业，这些科学家都曾在国际大药企有多年实践经验，极具国际视野。在当时中国与海外因审批时间差异而缺药（尤其是生物药）情况下，通过同时布局Me-too + Me-better + FIC/BIC的“稳定现金流+高溢价”管线迅速抓到红利，彻底点燃了新药研发及创业热情，大热的生物类似药、PD-1单抗、BTK抑制剂等都源于此。依托这在仿制药阶段的积累，中国创新药来到了走出国门的关口。我们的主要优势有：
1、部分产品已经展现出差异化数据及全球竞争力。百济神州的BTKi泽布替尼有望在CLL/SLL领域直接参与全球性的数据与商业竞争外，荣昌生物的RC48相比其他HER2-ADC以曲妥珠单抗（Trastuzumab）为抗体端，采取自主研发具备更强内吞效应的HER2单抗，有望在尿路上皮癌及HER2中低表达乳腺癌中这样未被满足的需求中取得优势；天境生物和康方生物的CD47单抗经多轮抗体筛选，在红细胞/血小板的毒副作用远小于吉列德/FortySeven的同类产品；诺诚健华的BTKi奥布替尼具良好的穿透血脑屏障潜力，有望在多发性硬化上打造差异化的适应症；康方生物和康宁杰瑞以PD(L)-1为骨架的双抗进度超前，有望成为全球First in class产品。
2、在资本及CXO助力下，部分国内药企已具备在海外建立团队的能力。头部创新药公司如恒瑞、百济、信达等均已在美国建立研发实验室、临床、全球准入、BD甚至商业化团队，并由在MNC多年经验的外国顶级科学家领导；荣昌生物和天境生物在美国拥有抗体优化团队；康方生物在澳洲的临床团队保证提前澳洲纳入海外数据；信达生物在美国有100人以上的全球法规/准入团队；诺诚健华在波士顿的BD团队保证获得第一线消息；百济神州的美国血液瘤商业化团队近200人，媲美MNC的美国团队。
3、中国Biotech相比其他国家可以在成本、速度、勤奋方面更具优势，实现国内外套利。中国临床受试者单人成本仅占美国1/3，在全球多中心临床可以通过招募更多亚裔受试者减少在药物研发中最花钱部分的支出；当然，具体各中心的患者占比要更加从科学的角度和FDA的最新监管要求通盘考虑，完全的中国患者数据会面临失败的风险；中国医疗资源在地缘上不平均造成的北上广大三甲PI患者资源丰富，反而可以加快入组；中国人处于时代赋予的特殊时期，工作效率远高于海外市场。
百济神州2021年R&D day – 临床速度和费用中国市场均有优势
4、支付价格降低下MNC需要中国利益互换伙伴。4+7集采、医保谈判降价等因素导致中国市场利润率显著降低，降价也可能破坏全球价格体系，MNC参与度降低；严格的合规要求也使公司销售灵活度不如本土公司。就在中国是否有必要设置大规模销售团队、与国内Biotech如何通过合作使利益最大化的问题上，我们可以看到，如信达生物与礼来的PD-1国内销售曾分区域合作，百济神州获得安进及诺华部分产品中国权益。虽然市场对于创新药在中国销售呈现悲观，但在2021年末的诺华R&D上，诺华在2024年的目标是中国销售额翻倍，仍展现对中国市场的乐观态度。作为国际合作的有利补充，未来MNC与中国Biotech将进行更多更深入的绑定及中国地区商业化合作，形成双向授权的互动。
三、迈向星辰大海
2021 年，重复建设带来的“内卷式” 竞争压力与落地前不确定性的焦虑是影响生物科技繁荣的主要因素，市场普遍判断快速推进具备全球竞争力的创新并迈向国际市场是国内创新药行业的发展主题，临床数据与申报落地成为鉴真的核心标准。在这里，我们可以根据不同的模式/阶段，把创新药出海分为临床国际化、研发国际化、产品国际化和商业国际化4个阶段。
1、临床国际化（包含商业化）
目前，我国企业已可以实现临床国际化，通过招募海外背景的CMO在美国设立运营团队开展新药临床申报工作，依托国内成熟的CRO（提供动物药理/毒理学研究、CMC 生产信息）产业链条已经能够独立完成IND的申请，借助海外临床CRO（提供临床试验方案和研究员信息）的资源能够顺利推进临床。
独立出海背后需要海外基因、全球运营能力、源源不断的资本陪跑、对各国不同准入政策的know-how、建立当地员工团队。当管线足够丰厚，独立出海而不单纯依赖CRO时，每个新管线的边际成本将进一步递减，临床过程与海外PI的互动也将帮助更好发论文、纳入指南及被海外医保覆盖。虽然目前仅有头部公司尝试，但市场仍相信这将最大程度实现套利，如恒瑞医药在美国拥有超过100人的临床团队，和黄药业的赛沃替尼和呋喹替尼预计今明年美国上市，计划初期招募50-100人的美国销售团队，继百济神州后即将成为第二个吃螃蟹的人。
当下而言，临床国际化的程度是最高的，而临床后的销售因大多数企业阶段未到或难以建设团队，目前是最不成熟的。即便如此，以泽布替尼为例，由百济神州自主销售，据公司公告， 1-3Q21 美国市场销售额约 0.6 亿美元，接近同期国内市场销售额（约 0.7亿美元），欧美市场的支付能力依旧显著领先国内市场。
2、研发国际化
部分企业开始在国外设立研发部门或者通过收购的方式在海外独立研发团队（如前文）。
3、产品国际化
增长： 国内License-out 从2016年仅有一个，已经增长至2020年的42个，2021年Q3就26个，数量增长显著，这表明我国创新出海能力正在持续提升。国际化项目从热门PD-1单抗出海到多前沿靶点ADC、双抗类型交易，适应症从抗肿瘤延伸到自身免疫、心血管乃至新冠等治疗领域。百济神州泽布替尼成功登陆美国市场，成为史上首位成功出海公司；索凡替尼、特瑞普利单抗、普纳布林、信迪利单抗等均已提交并处于递交与受理状态，众多产品蓄势待发。License-out模式带动下，FDA在多中心中承认中国临床数据，有利于国内产品推进国际化。
肿瘤和新冠产品为主：2020年-2021年9月，授权海外品种中，从适应症来看，最多的为抗肿瘤药。自疫情爆发以来，新冠疫苗和治疗药物也成了海外授权重要品种之一。排在第一的主要出海品种是肿瘤药，占了总量的53%，约有38例；第二是新冠病毒相关药品和疫苗，受近年来新冠疫情影响，海外授权案例激增，从无到有，占了总授权量的13%；排在第三位的是中枢神经系统用药（CNS）和免疫系统用药，各占10%，前者和近些年来老龄化加深引起阿尔兹海默症增加有关。
待审批和不认可：2020-2021 年，信达生物、君实生物和百济神州相继与海外药企就 PD-1 达成合作协议，并在 2021年先后启动了海外上市申报。根据 FDA 及公司公告，其将于 2022 年3月、4月及7月收到 FDA 审评结果。此外，传奇生物 BCMA CAR-T、和黄医药索凡替尼亦分别将于 2022 年2月、4月收到 FDA 审评结果。以 PD-1 等产品为代表的海外申报与商业化落地情况将成为最大催化剂和试金石，以此为参考，判断FDA等海外监管机构对国内临床数据的认可程度。但是信达和传奇的不同审评结果反映，海外市场的监管机构对中国创新与临床数据的认可程度并不足够。
2022 年待落地的中国药企海外申报主要PDUFA时间
来源：中金证券
中国创新药出海在当下看似必然，但过程并非一帆风顺，过去几个月整个行业笼罩在试验失败、FDA叫停、对海外市场玩法不熟悉的阴影中。2021年4月康弘药业主动叫停康柏西普全球III期试验；2021年12月FDA驳回万春药业普那布林预防化疗药物造成的中性粒细胞减少症（CIN）的上市申请要求补做试验，股价跳水到高点的1/15；同月开拓药业公布普克鲁胺轻中症非住院新冠患者III期试验中期结果未达到统计学显著性；2022年2月10日信达/礼来就PD-1向FDA申请一线非鳞状非小细胞肺癌的ODAC会议上，14:1投票通过需补做试验。
四、信达PD-1单抗信迪利的审批博弈
信达申报：Sintilimab 信迪利已在 4,000 多名涉及多种肿瘤类型的临床试验患者中进行了评估，包括招募了 700 多名患者的一线非小细胞癌研究。在中国获得了四个适应症的批准，以及超过 170,000 名患者的上市后安全数据。信达在ORIENT-11的临床成功后，认为有看到FDA清晰的使用外国数据申报的路径，决定向 FDA 提交申请。信达于 2020 年与 FDA 会面了 3 次后，在 2021 年 3 月提交了的 BLA。
信达认为：一是信迪利有美国PK数据的支持；二是认为中国和美国对非小细胞肺癌的诊断和治疗是相似的；三是也认为Sintilimab 加化疗具有与其他批准的 PD1 抑制剂一致的可接受的安全性特征，将提供证据证明 ORIENT-11 的数据基于这三个原则适用于美国人群。
礼来补充意见：礼来做为合作方，认为信迪利符合使用外国数据批准的规则：
1. 研究由具有公认能力的临床研究人员进行。
2. FDA 能够通过现场检查和其他适当的方式验证数据。
3. 中国数据可以应用与美国，包括：中国和美国相似的临床实践、中美人群的药物PD类似，有足够的证据证明Sintilimab 在美国人群中的疗效和安全性将与 ORIENT-11 的中国人群研究相似。此外，该药物类别有足够的临床经验，可以保证该类别在具有疗效安全性的患者中表现相似。 药代动力学特征是基于 514 名患者的数据。对于那些在美国和中国都批准用于相同适应症的 PDL1 药物。无论种族或民族，剂量和给药间隔都是相同的。对于所有被批准用于非小细胞肺癌的 PD1/L1，都没有要求对不同种族或民族进行调整。
针对临床终点：礼来认为如果需要使用 FDA 指导研究的标准统计假设（OS+头对头），这样的试验将面临重大的可行性挑战，它需要招募 2,000 多名患者， 7 年时间才能完成。在 10 月份与 FDA 会面，讨论了一个提议，包括在西方和中国患者之间直接比较 Sintilimab 加化疗。同时礼来强调，通过中国数据申请的方式可以更快的给市场提供更廉价的药物。
FDA的铺垫：但是像很多事情一样，开会只是择机向公众发声，思想统一和结论商定是会前的事，开会只是择机发声。在2月10日的会议开始之前，FDA在2个月的时间多次预热。
1. 会前一个多月，2021年12月15日，在“新英格兰医学杂志”上，FDA肿瘤中心主任Richard Pazdur医师和同事发表了题为“西部疯狂式的免疫抑制剂研发，The Wild West of Checkpoint Inhibitor Development”。文章指出很多中国药企开发免疫抑制剂类药品，浪费大量资源于无创新意义的药品研发上，并误称这些药为“me better”而不是“me too”。这些用低于美国临床对照标准的方式在中国开发的药，到美国来上市，是不值得FDA给予照顾的。
2．会前一周，2022年2月4日，在“柳叶刀”杂志上，Pazdur主任又与同事发表了题为“从中国输入临床试验 – 祸水上的桥接，Importing oncology trials from China: a bridge over troubled water”。文章说至少有25个来自中国的免疫抑制剂类新药申请，几乎都是只基于在中国做的临床试验数据，并再次提出FDA是否给予照顾要基于药品的创新性。这里所说的“照顾”，是指regulatory flexibility。通常FDA是不允许用单一国家，且是与美国的种族谱很不同的国家的临床试验数据来支持在美国上市申请的。但若是这个药有特殊性，例如：全新类的药品，在美国和其它地区难以入组患者，临床急需等等，就可能给予“照顾”。
3. 会议当周，2022年2月7日，Pazdur主任接受Stat媒体的采访，指责中国药企在钻FDA监管政策的漏洞，即原则上允许用美国国外单一国家的临床试验数据来支持上市申请。并强调FDA批药只关注其自身的疗效，不考虑市场竞争因素，针对的是“礼来”号称用廉价中国药来促进竞争、降低药价的说法。
FDA观点陈述
1. 新药递交需遵循临床未被满足需求。FDA 将根据药物的性质和所考虑的数据以灵活的方式应用该政策。如果数据满足美国患者未满足的医疗需求，则可能需要采用灵活的方法来接受外国数据。接受外国数据对于美国的罕见病也很重要，例如在美国进行试验非常困难，但在疾病更常见的国家可行。在没有现有疗法的情况下申请同类别的新药也可能具有灵活性。在特定情况下，可能需要采用灵活的方法来评估外国数据的要求，但这些都不适用于 ORIENT-11。
2.临床开发已从ICHE5（1998）过渡至ICHE17（2017）的全球多中心临床。多区域临床试验允许评估区域一致性，以直接比较跨地理区域和患者亚群的安全性和有效性结果。单一国家试验通常需要重复或顺序桥接研究，FDA认为这种模式延迟了药物批准的时间，还不如三期直接上全球多中心临床。虽然 FDA 承认药物成本是一个对患者有重大影响的重要社会问题，但 FDA 不能在监管决策中考虑药物定价，这不应该成为委员会今天考虑或讨论的一部分。
3.试验对美国人群和美国医疗实践的普遍适用性。ORIENT-11 研究人群并未反映美国肺癌患者的种族和民族多样性。接受此类研究和类似研究与行业范围内对临床试验公平代表性的承诺相冲突。
4. 试验应开始到结束全阶段与FDA积极沟通。FDA认为申请人在任何时候都没有就研究设计或试验进行咨询 FDA。如果咨询了 FDA，可能会建议将 Sintilimab 与 FDA 批准的具有总生存期终点的抗体进行正式的头对头比较。
5. 针对同适应症已上市药物需做头对头非劣。基于免疫治疗的肺癌方案研究中允许交叉并最终证明了 OS 益处，削弱了申请人的立场（PFS终点），公司应设计头对头非劣的临床方案。
最后，2016年，中国国家食品药品监督管理总局发布报告称，在对中国1600多个药品申请的调查中，80%的申请应因担心数据造假或不合格而被撤回。虽然已采取措施解决 2016 年提出的问题，但 ORIENT-11 是在 2018 年之后不久启动的，目前尚不清楚 2016 年报告中包含的任何站点是否涉及 ORIENT-11。先前参与多区域临床试验以及与 FDA 和其他国际监管机构的互动为试验条件提供了信心。
最终，14：1，信迪利未能获批，需要补充试验。
五、传奇生物BCMA CART获批
早在2017年6月的ASCO（美国临床肿瘤学会年会）上，传奇生物公布了西达基奥伦塞的早期临床数据：35例的临床试验接近100%的客观缓解率，数据一出，举座皆惊。2017年12月，杨森与传奇生物签订了全球独家许可和合作协议，以开发和商业化西达基奥伦塞CARVYKTI®。协议作价3.5亿美元首付款，共同研发和商业化西达基奥伦塞；分成方面，大中华区传奇生物分七成，强生分三成，除此之外全球分账“五五开”。
2021年4月，传奇生物宣布向欧洲药品管理局提交上市许可申请，以寻求西达基奥伦塞Cilta-cel的获批， 用于治疗复发或难治性多发性骨髓瘤患者。除2019年12月在美国授予的突破性疗法（BTA）外，西达基奥伦塞Cilta-cel于2020年8月在中国被纳入“突破性治疗药物”。美国FDA和欧洲EMA分别于2019年2月和2020年2月授予西达基奥伦塞Cilta-cel孤儿药的名称。
1.优秀的临床结果：CARTITUDE-1（在美国、日本、欧盟开展）是一项正在进行的1b/2期、开放标签、单臂、多中心的研究，用于评估CARVYKTI® 治疗复发或难治性多发性骨髓瘤成人患者的安全性和有效性，这些患者至少接受过3线前期治疗，包括蛋白酶体抑制剂（PI）、免疫调节剂（IMiD）和抗CD38单克隆抗体。在关键的CARTITUDE-1研究中，97例R/R MM患者出现了早期、深度持久的缓解，总缓解率（ORR）高达98%（95%CI：92.7-99.7），78%的患者获得了严格的完全缓解（sCR，95%CI：68.8-86.1）。在18个月的中位随访时间中，中位缓解持续时间（DOR）为21.8个月（95% CI，21.8-无法预估）。
2．可比的临床方案：传奇生物主要终点设置为ORR，与已获批的Abecma设置标准对应，相比之下，信达生物的信迪利单抗的对照组不符合美国临床实践标准。
3.差异化的靶点格局和同靶点的设计优势：目前已上市和在研的 CAR-T 疗法在 CD19 靶点上扎堆较为严重。BCMA 次之，但竞争相对更轻。西达基奥仑赛含有4-1BB共刺激结构域和两个BCMA靶向单域抗体，旨在增加靶向癌细胞的综合能力；与其他同类CAR-T产品相比，西达基奥仑赛不但具有独特药物结构，而且临床用药剂量明显更小，使用安全性高而疗效却极为优异。
4.面对临床需求的市场：该产品获批用于治疗既往接受过蛋白酶体抑制剂，免疫调节剂和抗CD38抗体的治疗方案并在末次治疗期间或之后出现疾病进展的复发/难治性多发性骨髓瘤（r/r MM）成年患者。目前，全球范围内仅 BMS 子公司蓝鸟生物研发的 BCMA 靶向 CAR-T 抢先在 2021 年 3 月末获批，Abecma（ide-cel）首年销售成绩已经出炉，高达 1.64 亿美元，约为同期获批的 CAR-T 产品的两倍之高，这也体现了该类疗法在多发性骨髓瘤治疗领域的潜在前景。2021 年度，在美国已获批上市的 5 款 CAR-T 疗法合计销售额已经超过了 15 亿美元，且同比增幅均超过 20%，还将继续保持高速增长。相比之下，PD-1/L1产品在美国已经上市多款，且信迪利单抗申报的非小细胞肺癌适应症，临床治疗方案选择较为丰富。
相比于礼来仅使用信达中国数据进行申报，传奇在海外的申报的整个过程都有强生的参与甚至是主导，在早期就建立了更完成的临床方案架构，有更深入的FDA沟通和更充分的准备，依托优秀的临床数据，一举获批。
六、小结：中国创新药出海路在何方?
站在当前时点，中国生物制药行业具备了参与全球最高水平竞争的产业条件，在模仿过程中积累know-how、申报经验，培养高素质人才，实现产业应用导向创新，从粗放到精细，从技术模仿到制度变革，从存量厮杀到探索增量空间，从肿瘤内卷到切实满足临床需求。
中国创新药和中国过往的很多制造业面临同样的情况，中国创新药出海不会一蹴而就。从历史的角度看2010年中国首次超过美国成为制造业产值全球第一，2021年上半年，美国的制造业产值仅为中国的五成四，我们在工程师、市场、人工、产业链、供应链上的优势在愈发系统化的创新药产业中依然有不可忽视的优势。
当下来看，合作开发或者直接售出海外权益的模式是中国biotech公司最佳的道路，无论是从临床资金需求还是和监管沟通上看，独立在欧美开展临床三期和销售不适合绝大多数中国企业。同时要关注的是，虽然FDA有多种途径对创新药进行加速，但是这一两年除了罕见病之外的药物，获批成功率有下降趋势（包括但是不限于多款BLA前被给予厚望的产品，例如2021年7月默沙东主动撤回PD-1单抗K药用于胃癌三线的加速审评；2021年8月罗氏主动撤回PD-L1单抗用于三阴性乳腺癌的加速审评；2022年1月再生元/赛诺菲主动撤回PD-1单抗Libtayo用于铂类耐药后宫颈癌的上市申请；同月Incyte因无法完成验证性临床主动撤回PI3K抑制剂 Parsaclisib的美国上市申请；2022年2月因疑似意外的严重不良反应（SUSAR）FDA叫停吉列德CD47单抗Magrolimab的临床入组）。因此随着更多药物获批上市后，对于创新药尤其是有药可用的适应症的药物，后续的临床三期/pivotal的速度、方案以及未来BLA成功率要给予更大的安全边际预估。
从企业研发和资本的角度讲，坚持创新虽然有失败的风险，但是放弃创新未来可能更加艰难。创新本身就是高投入长周期的，不是短期套利行为。信达ODAC会议的失败和传奇CART的成功上市其实也树立很好的标准和方向，未来投资人和企业家都要逐步将销售额、临床速度及出海确定性从狂热的情绪逐渐过渡至更冷静、客观的预期。过去想用me-too产品投机的公司，将评估临床费用和不菲的申请递交费用，真正差异化的产品做全球多中心时也会以此为鉴进行更规范的操作。同时企业在临床试验之初，要通盘考虑是否要依靠试验结果出海，将来可能面临对方审批要求和法规的考察。
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