小核酸药物经历了两次发展低谷期后，化学修饰与递送技术的逐渐成熟使其进入收获期，临床优势与市场价值日渐凸显。但面对头部企业已将核心技术专利紧握手中的现状，国内小核酸药物创新企业如何构建专利壁垒？又应该选择怎样的研发策略？

4月27日，高特佳投资联合动脉新医药，邀请小核酸药物领域的代表企业圣诺医药、佑嘉生物，深入解读《高·见》小核酸药物研究报告，通过“一线挖掘”的方式全面深度分享对行业发展的见解，以期推动创新加速释放。

高特佳投资致力于在全球范围内投资优秀医疗健康企业，协助创业者成就伟大企业。目前高特佳投资资产管理规规模230亿元，医疗健康产业基金25支，先后投资160余家企业（其中医疗健康企业90余家），并推动了33家企业成功上市。为了分享独到客观的产业研究和思考，高特佳投资已正式推出行业研究专刊《高·见》及系列主题沙龙，深入解读行业前沿技术和投资价值，获得了产业界的广泛关注和认可，以下为本期沙龙内容精选。

参与嘉宾（从左至右）：圣诺医药创始人陆阳博士、佑嘉生物创始人崔文浩博士、高特佳投资研究院负责人赵小洋博士、动脉网蛋壳研究院资深研究员王世薇

一、研发策略的两种路径：合作开发还是自主推进？

小核酸药物赛道的逐渐成熟，让创新药企面临着研发策略上的抉择，究竟是选择与biotech、biopharma进行合作开发，还是构建自己的完整研发体系？

佑嘉生物创始人崔文浩博士认为，要根据企业的自身需求进行分析。“在实际研发工作中，是需要重投入重资产，建立GMP车间，然后把整个生产工艺纳入到自己的体系里，还是用轻资产方式仅持有产品再将它外包出去（MAH持有制），不同的企业有不同的理解。在选择外包与合作时，一个很现实的问题是，你势必要把很多关键技术工艺共享出来，才能够让你的CDMO或者合作伙伴们完成你想要的产品。在这种情况下，就要看如何保护一家企业的核心技术，如果工艺处方包括整个分析方法是非常核心的，并且不想让别人知道的话，那就要需要自己建设团队以及整体生产设施，做好知识产权的保护。因此，在这几个方面的综合讨论后，企业就可以对适合自己的模式做出判断。”

在圣诺医药创始人陆阳博士看来，各种研发策略都可以探讨，但最重要的是，要根据自己的实际情况做选择。“以圣诺为例，我们的多肽纳米导入技术本身就带有一定先进性，这意味着哪怕国内最先进的CDMO也不具备生产能力，所以从战略角度出发，我们就要推进自身的生产能力建设。其次，企业如果采取合作模式，要考虑时间效率以及资金使用问题，通过CDMO未必就能做得好做得快，也许通过他做不出那么好的产品，也许要等几个月以后才能把你的药排上。所以，构建自己的整套研发与生产体系的好处在于，当要与大药企进行合作时，自身价值将得到更大程度的体现。”

高特佳投资研究院负责人赵小洋博士认为，对于投资机构来说，更希望一个企业将授权合作当作自己获取现金流或开拓市场的一个手段，而不是企业发展的最终目标。“我们曾进行过小核酸药物企业的对比，以Alnylam和Ionis为例，Alnylam拥有超过5000项RNAi相关的专利知识产权，Ionis有3000多项，但是它们的区别在于，Alnylam绝大部分核心管线是完全自主推进，并且通过专利授权获得了大量现金收入，而Ionis 68%的管线是与大药企合作开发，这样会因未来销售分配获得收益偏低，而导致市场对Ionis的预期可能没有对Alnylam的好。合作开发对于初创企业来说，虽然获得大药企的认可，风险相对低一些，但是远期收益也会相应低一些；自建全平台需要大量的前期资金投入，虽然风险较大，但一旦成功，收益也是可观的。所以，从产业的角度对于两者的选择，还是要看创始人自身的优势和公司的定位，不论是靶点还是载体开发，其能力完全取决于这个企业的核心优势。如果说它在载体开发方面占优势，那么拓展管线、合作开发等方面的短板也是可以后期弥补的。biotech以合作模式进行研发和商业化，实际上可以借助大药企生态的力量加速推进临床试验和销售，这也是对公司技术和产品的快速验证，不过在经过验证之后，我们还是期望，公司能逐渐建立起自己完善的研发和商业化体系，逐渐壮大，这样国内的生物医药才能真正发展起来。总之，每个企业的‘基因’不同，还是要择己所长，择势而为。”

二、国内小核酸药物企业如何构建专业壁垒？

目前，头部小核酸药物研发企业均拥有自主研发技术专利，以最受关注的研发难点之一递送技术为例，Ionis、Alnylam拥有GalNAc等偶联递送技术，Arbutus、瑞博生物凭借LNP脂质体递送技术闻名，Anderson癌症研究中心已自主研发外泌体递送技术，Arrowhead、圣诺医药则以多肽纳米粒（PNP）递送技术突出重围。面对这一局面，圣诺医药和佑嘉生物作为国内创新药企代表，是如何构建自己的专利壁垒？

崔文浩博士表示，核酸药物专利分两块，一是递送系统，二是API（原料药），同时考虑两者，才能够在研发立项时获得有潜力的产品。“我们经常将做一款小核酸药物比喻为做米饭，API是米，递送系统是铲子，只有同时具备两者，才能做好米饭。说到核酸药物的专利，很多人都默认为只有递送系统才涉及专利，但实际上siRNA的API，其中最核心的基因序列部分与递送系统同等重要。如果我们在立项阶段对一个靶点非常关注，但是通过专利检索，发现这个靶点的基因序列本身已经基本上被其他专利已经覆盖了、序列被瓜分得差不多了，那么再想进入这个靶点的研发，就会面临非常大的专利技术层面上的挑战。当然，还得看具体品种的具体专利情况，做好专利策略制定。因为对于biotech企业来说，其核心价值可能就那么1-2个核心专利，需要充分考虑其知识产权的布局和保护。所以，除了关注递送系统载体的专利外，对于靶点选择、API选择层面，我们也要尽早做好包括专利检索在内的基础工作。”

陆阳博士从基因序列、化学修饰以及化学修饰的位点与排序三个层面为建立专利壁垒给出了建议。在基因序列方面，可以继续深入研究，找到其他有效序列，从而拓展开发空间；在化学修饰方面，除了熟知的OMe等修饰方式外，是否能找到在药学方面可以接受的其他修饰方式，甚至进行结构创新，这一点很重要；修饰的位点和排序也可成为一个探索空间，目前几项新的专利都是在不同位点上进行修饰，如果修饰的部分有特有的空间排布，也可以获得新的知识产权。

那么，在siRNA领域不断火热的情况下，国内创新药企是否还有进入这一赛道的机会？

陆阳博士希望大家能够做真正的创新：“我们不能仅仅是跟随别人的思路，在研发时是否能想一想，中国有哪些疾病更需要去解决？这实际上会是一个巨大的创新空间。比如说肿瘤领域，胆管癌、食道癌、胃癌等肿瘤类型在欧美国家，特别在美国都是孤儿药，但是在中国却有很大的病群，那么我们是不是能在这些领域找到新的突破口？从这个层面来说，siRNA药物知识产权的开发和应用，会有很多可以创新的点，像一些知识产权已经过期的化学修饰技术，哪怕有一个小小的改变，都可以成就自有的原料药知识产权，而且根据我们的经验，所有序列的专利保护，不管它是否是明星靶点，都有潜力可以挖掘，大家可以去大胆尝试。”

而在崔文浩博士看来，风险大的地方可能有更多的机会存在。在目前的大环境下，国内小核酸药物biotech企业如何立项值得深思，究竟是选择稳妥、成药性验证过的明星靶点型项目（如PCSK9），还是做真正的创新靶点、自主研发型项目，是个非常值得思考的问题，往往是对一个团队抗风险能力的考验。若做真正的源头创新，风险肯定是巨大，但也同时会存在更多的机会点。

三、LNP递送系统的专利壁垒是否会被打破？

递送系统是小核酸药物绕不开的技术重点，目前研究较为成熟的主要有GalNAc与LNP。而LNP由于可以保护被包裹的核酸药物免于降解和清除，并促进其跨细胞膜运输到目标靶位等优势，受到了众多药企的关注。但是，最初的LNP专利所有权属于加拿大的 Arbutus ，目前全球发展靠前的小核酸药物企业，其技术溯源也都是依靠Arbutus的专利授权，LNP成为无数核酸药物企业难以绕开的上行专利 。那么，LNP递送系统的壁垒何时会被打破？

崔文浩博士提到，美国FDA批准的siRNA第一款产品，便使用了LNP递送方式，但由于其组方复杂，涉及到不同组份的配比以及穿膜分子的选择，使其具有不可突破性。不过，新的递送系统在不断诞生，外泌体、PNP等不同类型的递送系统正不断成熟。所以，LNP能够有多大的发展空间值得思考，如果其他递送载体有同等甚至更好的参数，那么小核酸药物将有更多的选择。相信在接下来的小核酸药物的开发当中，在递送系统方面会持续的有更多的突破，为小核酸药物的配方提供更多的可选择性。

陆阳博士则从siRNA药物研发的角度出发，认为LNP的作用已经在慢慢淡去。“LNP在siRNA药物递送方面表现并不是那么好，再加上已经有像GalNAc这样的技术被验证，靶向性要更加出色。在圣诺，我们的PNP也比LNP有更多的优势，首先，其靶向性可以通过我们的设计来进一步优化，其次，在安全性、有效性，特别是规模化生产能力等方面也会有更好的改进。”

四、在投资策略上，投资机构最关注的是什么？

赵小洋博士表示，科研团队背景、技术平台和专利布局以及出海和商业化能力，都会成为高特佳投资关注的重中之重。赵小洋认为：“在科研团队背景方面，整个队伍是否具有长期技术积累，这项技术是否具有全球范围领先性，团队是否构建了核心技术壁垒，这些是支撑企业后续发展的重要因素；在技术平台和专利布局方面，企业是否具备化学修饰和递送系统的自主研发平台以及专利保护，专利又是否涉及到核酸药物的最核心部分，保护的力度和质量如何，也是我们评价小核酸药物企业的重要标准；至于商业化能力和出海，我们非常看中企业能否与国际大药企进行商业化合作授权，以及在临床方案设计和执行方面是否能与美国FDA、欧洲EMA等做到有效沟通。近期多家药企出海受阻，信达生物的信迪利单抗因药物临床价值和临床试验单一性被拒；和黄医药的索凡替尼、万春医药的普那布林以及君实生物的特瑞普利都因存在单一临床试验而获批受挫，表明能否启动国际多中心临床试验（MRCT）并获得较充分的数据是衡量未来企业出海能力的重要因素”。

小核酸药物的设计和开发不受限于蛋白质的可成药性及靶点的发现，随着AI药物辅助设计、修饰技术和递送系统的发展，未来小核酸药物有望涵盖更广的适应症及取代部分现有疗法，潜在市场规模十分广阔。虽然国内外研发进展目前差距较大，但随着国内新兴小核酸药物创新企业的涌现，格局终究会改变。

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