当前，许多细胞和基因治疗（CGT）产品是个体化和定制化的，往往一次生产只能用于一位患者的治疗，且造价高昂。行业和患者热切期盼的“现货型”细胞与基因疗法则如当下很多常规的注射药品一样，可以预先大批量生产，通用于更加广泛的特定人群。有需要的患者可以在医疗机构简单、便捷地即时获取。想要这样理想的场景变为现实，需要在保证品质的前提下实现单批次产能的有效提升。
行业亟待新的能力和技术颠覆现有的工艺模式。
药明康德旗下专注于细胞和基因疗法的CTDMO（合同测试、研发和生产服务）药明生基首席执行官张幼翔博士表示：“全新的腺相关病毒（AAV）载体制造工艺TESSA™，以及慢病毒载体（LVV）制造工艺LentiVEX™ Stable，有望未来重新定义CGT领域的制造标准。”
亟待优化，当下主流载体生产工艺面临的挑战
细胞与基因治疗产品的开发中不可避免的会发生基因的“运输”，所采用的工具形象的称之为“载体”。
一个理想的载体需要满足多种特性，比如能够严格控制表达，具有持续且可控的治疗性作用；具有靶细胞特异性，能够高效转导。此外，还应该能够实现大规模生产，惠及尽可能多的患者。
病毒作为重要的基因传递载体之一，包括大众熟知的CAR-T疗法所使用的慢病毒载体、基因疗法开发中广泛使用的腺相关病毒载体等，普遍面临难以大规模生产的难题，成为疗法价格高昂的因素之一，限制了患者可及性。
时下标准的载体生产模式高度依赖于质粒工艺，起始原料GMP级别的质粒造价高昂，不仅工艺瓶颈往往限制在200L难以放大，且生产出腺相关病毒载体的实心率（衣壳内含有基因组）较低，即使通过后期纯化，也难以达到非常高的纯度。
张幼翔博士表示：“由药明生基全资子公司OXGENE自主开发的TESSA™和LentiVEX™ Stable是新一代的病毒载体生产技术，着眼于突破传统工艺的局限，有望为降低细胞和基因疗法的生产成本带来全新的契机，从而改善基因疗法的患者可及性，惠及CGT产业创新，帮助全球创新合作伙伴距离‘现货型’细胞与基因疗法的问世更近一步。”
摆脱质粒依赖，新一代生产工艺取得重大突破
TESSA™和LentiVEX™ Stable是如何在病毒载体生产过程中“绕开”质粒的？
作为载体的重组腺相关病毒（rAAV）源自于对野生腺相关病毒（AAV）的人工改造。相比其他载体，rAAV由于安全性好、宿主细胞范围广、免疫原性低，在体内表达外源基因时间长等特点，被视为最有前途的基因转移载体之一。目前在研的许多基因疗法，都采取了rAAV载体策略。这就意味着在实际的患者治疗中，需要大量高品质的载体交付。
TESSA™，全称Tet Enabled Self Silencing Adenovirus。这是一种先进的重组腺相关病毒（rAAV）载体生产工艺，它效仿自然界中高效的rAAV增殖模式，充分利用腺病毒的生命周期，通过重组技术，将腺病毒改造成了全新一代rAAV生产的“辅助工具”，高效替代了依赖质粒转染的传统工艺。
▲不依赖质粒转染的新一代TESSA™技术与质粒工艺的对比
张幼翔博士指出：“通过TESSA™技术，可以将AAV载体产率提升30-40倍，实心率可以达到95%，从DNA到IND制造能够在12个月内完成，且生产规模可以革命性地跃升至2000L以上，有望通过一个批次生产，可供更多患者治疗。”
▲TESSA™技术有望提升CGT疗法的患者可及性
6个系列的28项国际专利为TESSA™技术提供了强有力的IP保护，在2022年上半年，TESSA™在日本和澳大利亚获得了新专利。
日前，药明生基宣布与强生旗下杨森制药公司所属的杨森生物技术公司（杨森）达成许可协议。根据协议，药明生基将授权杨森使用其先进的TESSA™专利技术。这项新的技术正在吸引越来越多生物技术公司和大型医药企业的关注和评估，截至2022年6月，药明生基有30个TESSA™项目正在客户评估中。
“很荣幸杨森选择了药明生基的TESSA™技术，”张幼翔博士表示：“我们将持续提升TESSA™平台的能力和规模，提高AAV产品的研发生产效率及可行性，助力合作伙伴造福全球患者。”
LentiVEX™ Stable则是针对慢病毒载体（LVV）生产的新一代工艺。近年来，在CAR-T细胞疗法的工艺中被广泛采用。目前，LVV生产在上游阶段也普遍采用四质粒瞬时转染工艺，大量的质粒和转染试剂使用不仅带来放大复杂性和工艺稳定性的挑战，也推高了开发和生产成本。质粒花费几乎占到LVV生产成本的一半。
研发团队将生产细胞系改造后，可以让LVV的生产过程摆脱对质粒的依赖，先进行与单克隆抗体生产时相似的细胞培养，再诱导LVV生产，让原本只有200L的工艺规模，具有更大的放大潜力，并大大降低创新疗法的开发生产成本，更好地惠及病患。近期，LentiVEX™ Stable取得里程碑式进展，产率首次超过传统质粒工艺，正在进一步优化中，未来可期。
与细胞与基因疗法常见的CDMO不同，药明生基作为一家以创新为自我驱动的新一代CTDMO，通过对传统工艺的革新，改变着细胞与基因疗法的格局。
创新驱动，以最先进的工艺为CGT行业赋能
▲药明生基CTDMO平台，可为全球CGT开发者提供一体化赋能服务
药明生基以独特的商业模式将强大的测试能力与工艺开发及生产平台能力紧密结合，为合作伙伴的CGT疗法提供从发现到上市申请准备阶段（DNA到BLA）的服务。
▲药明生基丰富的CTDMO管线
随着越来越多的项目转化到后期，药明生基已形成稳定、可持续的项目管线，持续为合作伙伴提供高品质的服务。截至2022年上半年，药明生基为172家合作伙伴提供测试服务，为67个项目提供开发与生产服务，其中包括51个临床前和I期临床试验项目，9个II期临床试验项目，7个III期临床试验项目，其中4个项目处于上市申请准备阶段（BLA）。国际标准的质量管理体系能够支持多国监管体系的核查，为合作伙伴的研发项目提供卓越的品质保障。
在过去的一年中，药明生基进一步拓展全球化运营网络，扩充全球产能。位于上海临港的细胞治疗及基因产品的研发生产基地投入运营，成为公司在中国境内除无锡惠山之后的第二个细胞及基因疗法的生产基地，可向全球客户提供从菌种建库、工艺开发、研究级质粒和病毒载体生产到GMP级生产的全方位、一体化定制服务。位于美国费城基地扩建的全新高端检测实验室已正式投入运营，投产后使高端检测产能提升三倍，从而更好地满足全球客户对细胞和基因疗法产品日益增长的需求。
当前，药明生基在全球拥有5个基地，75,000+m²的研发生产设施。不远的将来，新加坡基地将进一步夯实药明生基的全球化运营网络，并与亚洲、欧洲、北美等地的基地联动，满足客户日益增长的需求，不断加强与全球合作伙伴的沟通协作。
药明生基首席执行官张幼翔博士表示：“立足细胞与基因疗法产业的前沿，药明生基的发展远景广阔。未来，药明生基将继续坚持CTDMO的商业模式，通过开发先进的制造工艺，为CGT行业的发展增添新动能，并进一步提升全球服务能力，帮助合作伙伴将更多创新疗法早日推向市场，造福病患。”
作为药明康德旗下专注于细胞和基因疗法的CTDMO，药明生基致力于加速和变革基因和细胞治疗及其他高端治疗的开发、测试、生产和商业化。药明生基能够助力全球客户将更多创新疗法早日推向市场，造福病患。
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