颞叶癫痫是全球最常见的脑癫痫之一，虽然有药物可以控制癫痫症状，但约三分一的颞叶癫痫患者对现有的抗癫痫药物有抗药性，急需针对新靶点的新药治疗。由香港城市大学（香港城大）神经科学家共同领导的研究团队最近发现并开发了一种新的候选药物，可望能通过抑制神经炎症，有效治疗颞叶癫痫。

癫痫是其中一种最常见的慢性脑部疾病，患者会出现反复和不由自主的癫痫发作。目前大部分可用的抗癫痫药物，靶点都针对大脑的神经元和突触。它们在调节神经回路和突触传递方面很有效，但这种治疗却忽略了病理上的另一个重要考虑：神经炎症。

神经炎症由反应性神经胶质细胞（例如星形胶质细胞和小胶质细胞）的功能异常引起，导致大脑出现免疫反应。有愈来愈多的证据指出，在颞叶癫痫的发病过程中，脑神经胶质细胞的缝隙连接通道（gap junctions）和半通道（hemichannels）均扮演关键角色。一条半通道由六个连接蛋白组成，可让细小的分子如谷氨酸盐（glutamate），从星形胶质细胞和小胶质细胞释放到细胞外的空间。当两个相邻细胞的半通道对接，就会形成一条缝隙连接通道（图 1）。由于缝隙连接通道在细胞的生理功能上起着重要的调控作用，若为了治疗癫痫而同时抑制缝隙连接通道和半通道，会导致不良的副作用。因此，科学家们需要找到只阻断连接蛋白半通道的方法，以有效减少神经炎症并减轻副作用。

图1：半通道和缝隙连接通道的图解。（图片来源：Juan A. Orellana, Synaptic Functions of Astroglial Hemichannels, DOI: 10.5772/intechopen.87142. ）

由香港城大神经科学系助理教授刘俊宇博士共同领导的研究团队，找到一种名为D4的新型有机细小分子，它可以选择性地阻断连接蛋白半通道而不影响缝隙连接通道。团队使用小鼠模型，研究以D4治疗颞叶癫痫的效果。结果显示D4强烈抑制颞叶癫痫引起的神经炎症和癫痫发作，并提高动物存活率。

研究结果最近在国际科学期刊《美国国家科学院院刊》（PNAS）发表，标题为〈Inhibition of connexin hemichannels alleviates neuroinflammation and hyperexcitability in temporal lobe epilepsy〉。

新药物D4抑制神经炎症

刘博士说：“在癫痫的转化研究上，这是令人非常兴奋和鼓舞的结果。我们找到一种极具潜力，以新机制治疗癫痫的新候选药物，它通过阻断连接蛋白半通道发挥作用。我们的研究结果还标示了神经炎症在癫痫等神经系统疾病的重要作用。”

新发现的药物D4能针对新一类离子通道，即神经胶质细胞中的连接蛋白半通道（connexin hemichannel）。神经胶质细胞包括星形胶质细胞和小胶质细胞，在调节神经传递中很重要。过量的谷氨酸盐和其他分子可以从反应性神经胶质细胞，通过半通道渗漏到细胞外，改变突触、增强神经炎症并加剧癫痫发作。于是，刘博士的团队以连接蛋白半通道作为靶点，并以D4来针对性地阻断通道，直接靶向由星形胶质细胞和小胶质细胞引起的神经炎症。

图2：D4治疗减少大脑两个不同区域星形胶质细胞的增生和活化。研究项目把毛果芸香碱注射到小鼠腹腔内以诱发癫痫发作，在诱发癫痫发作7天后，研究人员观察到星形胶质细胞数量逐渐增加（紅色的是經GFAP染色的星形膠質細胞；藍色的是經DAPI染色的所有細胞核）。在诱发癫痫发作之前或之后，单次注射新型半通道拮抗剂D4，能显著抑制星形胶质细胞增生，从而减少神经炎症。

研究采用了毛果芸香碱（pilocarpine）造模的小鼠癫痫模型，这是能产生近似人类颞叶癫痫表型的著名研究模型，以注射毛果芸香碱到小鼠腹腔内诱发癫痫发作。团队的研究结果显示，在诱发癫痫发作前，给小鼠口服一剂D4，能有效减低神经炎症和改变突触抑制，从而提高小鼠存活率。至于在诱发癫痫发作后的治疗方面，单剂量D4对抑制星形胶质细胞和小胶质细胞的活跃程度有长期功效。这说明D4大大地纾缓了神经炎症，兼具有长期的效果。

单剂量可提供长期益处

研究结果指出无论是在癫痫发作之前或之后用药，以D4靶向连接蛋白半通道，是有效而且具有潜力的治疗癫痫策略。神经炎症在癫痫扮演关键角色，而这种可口服的药物能有效进入小鼠大脑，减低神经炎症带来的有害影响。单剂量已经可以提供强力的保护，防止未来癫痫发作。刘博士补充说：“我们希望这最终能为癫痫患者带来新的、更好的治疗选项。”团队会继续研究星形胶质细胞在癫痫的具体机制，并尝试找出更多新的治疗靶点。

图3：新药 D4 抑制半通道，减轻神经炎症和癫痫发作症状的示意图。D4是连接蛋白半通道的选择性阻断剂。过量的谷氨酸盐和其他分子从反应性神经胶质细胞渗漏到细胞外的环境，改变突触、增强神经炎症并加剧癫痫发作。D4阻断该通道，抑制神经炎症和癫痫发作进一步发展和发生。最新的研究结果指出，D4以连接蛋白半通道和神经炎症为靶点，是治疗癫痫发作有潜力的候选药物。（图片来源︰刘俊宇博士）

研究论文的第一作者是郭安妮博士，她是香港城大的博士毕业生，也是刘博士实验室的博士后研究员。共同通讯作者包括刘博士和智利瓦尔帕莱索大学的Juan C Saez教授。刘博士的博士生张辉琪和研究助理李欢欢亦有参与研究。研究项目的资金来源包括香港城大、香港研究资助局、香港特区政府创新科技署InnoHK创新香港研发平台以及深圳市科技创新委员会基础研究面上项目。

刘俊宇博士（左）和他的城大研究团队，郭安妮博士（中）和李欢欢（右）。

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