一直以来，科学家们对天然药物的研究从未停止；随着人们对健康生活诉求的提升，近些年在此领域的研究热度更是日益高涨。天然药物也在人类医药领域扮演着越来越重要的角色。
一向有神药之称的二甲双胍来源于山羊豆，不仅可以降糖，还有抗衰、抑制肿瘤生长、控制炎症等重要作用。从无人问津到首选用药，历经百年的二甲双胍历久弥新，不但在糖尿病防治的道路上发挥重要作用，还改变了我们对慢病健康管理的理念，并成功将天然小分子药物的发展推向高潮。
来源于苹果树皮的列净类（卡格列净、达格列净和恩格列净）降糖药，凭借着独特的作用机制风靡全球，不仅可以降低血糖，还有保护肾脏、改善胰岛β细胞功能、减重、改善血脂等全面的作用。
熊胆中的活性成分熊去氧胆酸在临床上有很长的应用历史，被广泛用于治疗胆结石、胆汁淤积性肝病、脂肪肝、肝硬化等消化系统疾病，以护肝和高安全性著称。
家喻户晓的青蒿素作为治疗疟疾的首选药物，拯救了无数生命。随着更深入地研究，科学家们发现青蒿素还有抗肿瘤、抗糖尿病、抗真菌、抗病毒和抗肺纤维化等作用。一项发表在《自然》子刊《科学报告》的研究进一步发现，青蒿素可抑制体内嗜中性粒细胞的侵袭，并成功抑制由一系列炎症因子的释放，从而起到调节免疫的作用。[12]
究竟为何这些天然来源的经典“老药”，有如此强大的潜力，可以源源不断地刷新着我们的认知？
天然来源的多靶点药物，有效性和安全性可追溯
早在现代医学诞生的几千年前，全球各地就已经发展出了一套各自独立的传统医学体系，医者大都采用天然来源的药物治病救人，并在这个过程中积累了大量的药物有效性和安全性经验数据。
经过了几千年的实践与沉淀，如今，以植物、动物、矿物质和微生物等作为药材来源的天然药物已经得到了广泛应用，并被用于治疗心血管、代谢、免疫、精神和神经系统等多种常见且危害较重的疾病[1]。众多天然小分子药物既显示出了显著的有效性，又展示出了他们良好的安全性和耐受性。比如，能在紧要关头救命的肾上腺素，可以预防和治疗缺铁性贫血的铁化合物，经典抗癌药紫杉醇，以及可以抗菌抗炎、清热解毒的经典名药黄连素（主要成分为小檗碱）等药物，均以好疗效高安全性著称[5]。
在过去的三十年中，批准上市的61%抗癌药物和49%的抗感染药物都属于天然小分子药物及其衍生物。事实证明，很多天然来源的药物能够同时作用于多种靶点、从多个机制共同改善患者的整体健康状态，且和同领域药物相比具备更低的耐药性和毒性，更有利于患者的长期使用。
慢病威胁生命，迫切需要综合性的治疗药物
随着社会经济的不断发展，慢性非传染性疾病（简称慢病）已成为人民群众生命健康的常见威胁。据世界卫生组织统计，全球有18%的人因心脑血管疾病、癌症、糖尿病、慢性呼吸系统疾病中的任一种而过早离世。
更令人揪心的是，这些慢病互为因果，患者极有可能同时患多种疾病。以糖尿病为例，约有49％～62％的患者伴发非酒精性脂肪性肝病（NAFLD），而且患者极有可能也伴随肥胖症、高血压、脂代谢紊乱、高尿酸血症等代谢综合征。这些疾病之间不仅具有共同的危险因素，还互为常见的合并症或靶器官损伤，在增加疾病发病风险的同时，互相加快相关靶器官损伤的进程[11] [9]。
因此，只有同时控制多种疾病的发生发展，才能真正给患者带来理想的治疗效果，我们迫切需要一种综合性的治疗方案来改善患者的整体健康情况。对于慢病管理来说，饮食及生活方式的调整固然重要[10]，但除此之外，服用一款能够有效改善多种健康问题的安全药物也至关重要。
遗憾的是，尚没有药物在满足患者可及性、便宜性的基础上，给患者带来充分的综合性临床获益。而很多以单一靶点作为开发逻辑的药物，在治疗此类患者时往往会出现“头疼医头脚疼医脚”的局限性，难以同时控制整体的疾病进展，不能从根本改善患者的生命质量。
天然小分子原创新药，慢病管理的金钥匙
慢病通常是由于体内代谢系统长期失衡导致的协同紊乱，代谢和消化系统疾病的发生机制常相互关联，这似乎与多靶点天然分子的协同作用“如出一辙”。如果能利用天然分子的协同作用找到一把正好可以契合慢病治疗的金钥匙，那么许多条看似相交的线就可以汇成一股绳，解开慢病管理的“谜团”。
君圣泰医药（HighTide Therapeutics）找到了天然分子协同治疗慢病的金钥匙，洞察到了多靶点天然药物的无限潜力以及巨大且未被满足的临床需求，经过了十多年的全球研究，自主研发出了一款具有独特微观构型的新型离子盐（小檗碱熊去氧胆酸盐，HTD1801），该药物由传统天然药物小檗碱和熊去氧胆酸组成，在继承两者优秀的安全性基础上，HTD1801通过微观构型来带了理化特性、PK、药效和安全性的全方面改善，起到了“1+1>2”的协同作用。
目前，HTD1801已在全球开展十多项临床研究，多项全球研究显示，HTD1801可实现“一箭多雕”，能同时调节多个生物靶标，具有抗炎、抗氧化、降低纤维化、改善胰岛抵抗、调减肠道菌群等多方面作用机制，可发挥改善糖脂代谢、降低体重、降低肝脂、改善肝功等多重作用，整体改善患者的代谢综合征指标，为患者带来综合治疗获益[6] [7] [8]：
同时患有2型糖尿病多年且稳定使用多种降糖药物的非酒精性脂肪性肝炎（NASH）患者，使用HTD1801后，可以进一步显著降低糖化血红蛋白，提示HTD1801对于具有复杂代谢问题的患者群体有明确的糖代谢改善能力 [6]。
同时患有2型糖尿病的NASH患者在使用HTD1801后，肝脂肪下降、肝功能相关的转氨酶指标改善，和肝脏纤维化相关的生物指标改善，说明HTD1801具有降低肝脂、保护肝脏、防治肝脏纤维化的潜力 [6]。
原发性硬化性胆管炎（PSC）患者的血清ALP（碱性磷酸酶）下降，表明HTD1801可有效疏通胆管、降低炎症反应。
此外，临床数据还显示，HTD1801可以明显改善患者的血脂水平、降低体重等，且其耐受性良好、安全性高，这都提示HTD1801能够给患者带来整体获益，有望成为继青蒿素之后中医药成功走向国际的又一面旗帜。
天然药物是新药研究的重要源泉之一，全球天然药物市场目前处于蓬勃发展阶段，生物界中依然存在大量未被发现的天然小分子化合物，随着生物技术的不断进步和研究成果的不断提高，相信天然小分子药物在治疗疾病方面的潜力将得到充分发掘，并为市场带来更多机会。君圣泰作为天然小分子药物快速发展的中坚力量，将坚持自主创新，用原研药惠及全世界的慢病患者。
参考文献：
[1] Guan Hua Du. Natural small molecule druges from plants (2019) People’s Medical Publshing House [B]
[2] Yixuan. et al., Berberine attenuates hepatic steatosis and enhances energy expenditure in mice by inducing autophagy and fibroblast growth factor 21 (2018) . Br J Pharmacol. doi: 10.1111/bph.14079
[3] 付梦蕾, 曲有乐, 胡文祥. 小檗碱药理作用研究进展[J]. 比较化学, 2018, 2(4): 125-133. https://doi.org/10.12677/CC.2018.24015
[4] JIANG Tian, JIA You-hong, LI Yi-shi. Research progress on lipid-regulating mechanism of berberine[J]. DRUGS&CLINIC, 2016, 31(5): 727-730
[5] 熊去氧胆酸的临床新用途. Retrieved Feb 12 2323. from http://yxsj.smmu.edu.cn/fileYXSJZZ/journal/article/yxsjzz/1995/1/PDF/19950108.pdf
[6] Harrison, S. A., et al., (2021). A phase 2, proof of concept, randomised controlled trial of berberine ursodeoxycholate in patients with presumed non-alcoholic steatohepatitis and type 2 diabetes. Nature communications, 12(1), 1-8
[7] Di Bisceglie, et al., Pharmacokinetics and pharmacodynamics of HTD1801 (berberine ursodeoxycholate, BUDCA) in patients with hyperlipidemia. Lipids Health Dis 19, 239 (2020). https://doi.org/10.1186/s12944-020-01406-4
[8] Di Bisceglie, A., et al., & Goldkind, L. (2021). A Phase 2, Randomized Controlled Trial of Berberine Ursodeoxycholate (BUDCA) in Patients with Presumed Non-Alcoholic Steatohepatitis (NASH) and Type 2 Diabetes
[9] Zhou, J., et al.,（2020）. Epidemiological features of NAFLD from 1999 to 2018 in China. Hepatology, 71（5）, 1851-1864
[10] Specifically, they advise that patients start with dietary and lifestyle changes which should aim at reducing or controlling pathological conditions associated with overweight
[11] 中华医学会内分泌学分会，中华医学会糖尿病学分会, et al., 中华内分泌代谢杂志（2021）.中国成人 ２ 型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病管理专家共识
[12] Morad, H.O.J., et al., Artemisinin inhibits neutrophil and macrophage chemotaxis, cytokine production and NET release. Sci Rep 12, 11078 (2022). https://doi.org/10.1038/s41598-022-15214-6
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