近年来，肠促胰素类药物在治疗 2 型糖尿病及其合并肥胖症方面得到了广泛应用，其中胰高糖素样肽-1 受体激动剂（GLP-1RA）凭借降糖、减重、心血管保护等多重获益，成为临床首选药物之一[1,2]。

随着研究深入，「新一代偏向型 GLP-1RA」诞生并成为临床研究热点[3]，它与传统 GLP-1RA 的核心差异是什么？如何实现长效的降糖减重效果？本文将从机制定义、机制差异、长效证据三方面展开，解析新一代偏向型 GLP-1RA 价值与临床潜力。

机制定义

GLP-1的作用原理与核心价值

人类对肠促胰素的探索已历经百余年[2]。胰高糖素样肽-1（GLP-1）的多重药理作用，均建立在其受体广泛分布的基础之上：

研究证实，GLP-1 受体（GLP-1R）广泛分布于胰腺、心脏、冠状动脉、肾脏、胃肠道及下丘脑、海马区等多个组织器官（图 1），因此 GLP-1RA 激活受体后可产生广泛的药理效应[4]。

图 1 GLP-1 对代谢的影响[4]

ANP：心房钠尿肽

GLP-1RA 与受体结合后可产生广泛的药理效应。除降糖作用外，GLP-1RA 还能增加饱腹感、减少摄食，从而有效降低体重，带来多重代谢获益[4]。

此外，动物实验表明，GLP-1RA 可提高受损心肌细胞的存活率与活力、改善内皮细胞功能障碍、提升心输出量。GLP-1 及其受体激动剂，还在肾脏保护、调节血脂代谢等方面同样具有多重药理获益[4]。

基于 GLP-1 及其类似物广泛的代谢调节作用，许多新型的 GLP-1RA 家族成员正在被研发或已陆续获批上市，比如通过结构修饰实现「环磷酸腺苷（cAMP）信号偏向」的新一代偏向型 GLP-1RA——埃诺格鲁肽[3,5,6]。

机制差异

传统与新一代 GLP-1RA 有何不同？

传统 GLP-1RA 与新一代偏向型 GLP-1RA 的核心区别，体现在受体下游信号激活模式上。

1、核心差异：偏向激活关键信号通路

GLP-1 受体激活后会引发多种细胞内信号传导事件，传统的 GLP-1 受体激动剂属于非偏向型激动剂，在激活 cAMP 的同时会募集 β-arrestin[6,7]（图 2）。

图 2. 作用机制[6,7]

而 cAMP 偏向性 GLP-1 类似物（如埃诺格鲁肽）的核心设计，正是打破这种「全通路激活」的模式：它能选择性激活 cAMP 通路，同时减少 β-arrestin 的募集，埃诺格鲁肽的 β-抑制蛋白最大募集量仅为 54～60%，由此避免受体的快速内化与脱敏[6]。这一机制使得埃诺格鲁肽展现出优异的血糖控制效果与体重降低作用*；在 db/db 糖尿病小鼠中，埃诺格鲁肽可诱导产生更高水平的胰岛素应答*[6]。

*体外/动物研究，结果仅供参考

2、强效加持：受体亲和力更强

而这一机制差异带来的直接效果是：cAMP 偏向性 GLP-1 类似物与人 GLP-1 受体的亲和力显著更高，信号传导持续时间长[6,7]；实验结果显示，偏向型 GLP-1RA 药物与 GLP-1 受体的亲和力，是传统 GLP-1RA 药物的 10 至 30 倍*[6,7]。

*体外/动物研究，结果仅供参考

此外，埃诺格鲁肽还通过结构改造，实现半衰期的延长[6]。1.2 mg～2.4 mg 剂量每周 1 次皮下注射达稳态后，几何均值半衰期为 143～151 小时，可实现周制剂级别的长效药理作用[8]。

长效证据

52 周持久控糖、48 周持续减重

机制优势终需在临床实践中进行验证。埃诺格鲁肽的长效降糖与减重获益已在多项 Ⅲ 期临床研究中得到充分证实，不同剂量、不同适应症均展现出疗效稳定、无明显衰减的优势[8,9]。

1、52 周持久控糖，疗效稳定不衰减

在 2 型糖尿病 Ⅲ 期 EECOH-1 研究中，埃诺格鲁肽 0.6 mg、1.2 mg 每周一次皮下注射，患者基线糖化血红蛋白（HbA₁c）分别为 8.54%（69.84 mmol/mol）、8.51%（69.51 mmol/mol）；经 24 周单药治疗后，两组 HbA₁c 较基线分别显著下降 1.96%、2.43%，且这一长效控糖效果可稳定维持至 52 周[9,10]。

在 2 型糖尿病 Ⅲ 期 EECOH-2 研究中，埃诺格鲁肽 0.6 mg、1.2 mg 组患者基线 HbA₁c 均为 8.40%（68.28 mmol/mol），以每周一次的频率持续治疗 32 周时，埃诺格鲁肽 0.6 mg 组、1.2 mg 组 HbA₁c 较基线平均降幅分别达 1.91%、1.89%，阳性对照组降幅为 1.65%；该控糖效果持续稳定至 52 周，未出现疗效衰减，且埃诺格鲁肽两组各时间点降幅均高于阳性对照组，充分体现该药在二甲双胍联用场景下的长效控糖优势[11]（图 3）。

图 3. EECOH-2 研究中 HbA₁c 随时间较基线的变化[11]

2、48 周持续减重，体重下降未见平台期

在减重方面，埃诺格鲁肽同样展现出强劲且持久的治疗潜力[8]（图 4）。

图 4 体重随时间的百分比变化[8]

国内最大规模 GLP-1 超重/肥胖 Ⅲ 期临床研究——SLIMMER 研究显示，埃诺格鲁肽 2.4 mg 每周一次，治疗 48 周，患者平均体重降幅达 15.4%，体重呈持续下降趋势未达平台期，长效减重优势明显（图 4）[3,8]。该研究基于中国人群开展，基线数据贴合国人肥胖特征，临床参考价值高。

在安全性方面，埃诺格鲁肽整体耐受性良好，不良反应以轻中度一过性胃肠道反应为主，且发生率随时间推移而下降，为其临床应用提供了坚实的安全保障。发生率 ≥ 5% 的常见不良反应为腹泻、食欲下降、恶心、呕吐，均为轻中度，主要发生在剂量滴定期，随剂量稳定后逐渐减轻[3]。此外，严重不良事件发生率与安慰剂组之间无显著差异，且在 499 例使用埃诺格鲁肽的受试者中，因胃肠道不良事件停药者仅占 0.6%[3]。

小结

偏向型 GLP-1 受体激动剂通过选择性激活 cAMP 信号通路、减少 β-抑制蛋白募集，从分子机制上实现了与传统 GLP-1RA 的本质区别。这一信号偏向设计提升了受体亲和力与作用稳定性，为高效、长效减重奠定基础。

多项 Ⅲ 期临床研究证实，以埃诺格鲁肽为代表的偏向型 GLP-1RA 可实现持续、显著的降糖与减重效果，安全性良好，为患者提供新选择。

✩ 本文仅供医疗卫生等专业人士阅读/参考

审批号：PP-ECO-CHN-0008

到期日：2028-3-25

内容策划：刘佳柠

内容审核：刘明丽

题图来源：图虫创意

参考文献

[1]. Nauck MA, et al. Lancet. 2026; 407(10531): 892-908.

[2]. 北京医院内分泌科国家老年医学中心, 等. 中华糖尿病杂志. 2022; 14(12): 1355-1363.

[3]. Ji L, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2025; 13(9): 777-789.

[4]. 广东省药学会. 今日药学: 1-38[2023-04-21].

[5]. 2026年3月6日药品批准证明文件送达信息. 2026-03-06. Available from: https://www.nmpa.gov.cn. Accessed on: 9 Mar 2026

[6]. Guo W, et al. Mol Metab. 2023; 75: 101762.

[7]. BiasVantage™ Biased Agonist Discovery Platform. Available at: https://www.sciwindbio.com . Accessed on Thu. 3 Mar 2026

[8]. 先维盈.埃诺格鲁肽注射液说明书. 2026-03-03

[9]. 先颐达.埃诺格鲁肽注射液说明书. 2026-01-27

[10]. Zhu D, et al. Nature Commun. 2026 Jan 7;17(1):1420.

[11]. He Y, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2025; 13(10): 863-873.

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